Studie zur Wirksamkeit von Topiramat bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom über 8 Wochen (TOPRADER)

Wissenschaftlicher Hintergrund und Begründung der Studie:

Patienten mit einer seltenen Krankheit sind oft schwierig zu behandeln, wenn sie eine psychotrope Behandlung für Verhaltens- oder psychiatrische Manifestationen in Betracht ziehen. Es besteht ein erheblicher Mangel an klaren Daten oder Behandlungsrichtlinien zur Behandlung von Verhaltensstörungen bei Patienten mit geistiger Behinderung. Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist ein paradigmatisches Beispiel für eine solche Erkrankung. Es ist eine seltene Krankheit mit einer geschätzten Prävalenz von 1:25.000 bei der Geburt. PWS ist eine genetische Erkrankung, die auf Chromosom 15 (15 q11-q13) lokalisiert ist. Das Imprinting bringt die normalen Gene auf 15 q11-Q13 zum Schweigen und macht sie funktionsunfähig, wobei die väterlichen nicht-imprinted Gene gelöscht werden. Der Imprinting-Effekt in dieser Region erklärt, warum etwa 60 bis 70 % der Patienten mit PWS eine väterliche Deletion von 15q11-q13 aufweisen (2). Weitere 25 bis 35 % der Patienten haben zwei Kopien des mütterlichen Chromosoms 15 (uniparentale Disomie). Selten kann PWS mit Translokation, Mutation oder anderen Anomalien assoziiert sein. Das Angelman-Syndrom, das hauptsächlich mit Autismus-Spektrum-Störungen in Verbindung gebracht wurde, betrifft dieselbe genetische Region und ist häufig mit Mutationen des mütterlichen Allels des UB3a-Gens oder seltenen Deletionen verbunden. .

PWS-Patienten präsentieren sich in einem neonatalen hypotonischen Zustand mit Saugschwäche und Essverweigerung, die sich zu Hyperphagie und Nahrungsbesessenheit im Säuglings- oder Jugendalter entwickelt. Darüber hinaus haben die Patienten ausgeprägte Gesichtszüge wie eine schmale Stirn, mandelförmige Augen und einen dreieckigen Mund sowie eine Kleinwüchsigkeit, die mit einem Wachstumshormonmangel und kleinen Händen und Füßen zusammenhängt. Die Pubertät ist oft verzögert oder unvollständig, und die meisten Betroffenen können keine Kinder bekommen. Diese Essstörung ähnelt eher einer Esssucht als einer traditionellen Essstörung. PWS führt zu schwerer Fettleibigkeit, die ein großes Problem im Zusammenhang mit der Lebensqualität und der medizinischen Prognose darstellt.

Psychiatrische und kognitive Symptome bei Patienten mit PWS sind schwerwiegend und haben einen erheblichen Einfluss auf das soziale und zwischenmenschliche Leben. Patienten mit PWS haben oft eine leichte bis mittelschwere geistige Behinderung (ID), mit Lernbehinderungen und schlechten schulischen Leistungen. Sie haben besondere Schwierigkeiten in Mathematik, Rechnen und Abstraktion, was mit unterdiagnostizierten neurovisuellen Beeinträchtigungen zusammenhängen kann. Es besteht eine große individuelle Heterogenität von Sprachbeeinträchtigungen, vor allem bei morphosyntaktischen Fähigkeiten. Zu den Verhaltensstörungen zählen vor allem Wutausbrüche, Impulsivität, emotionale Verbindlichkeit und aggressives Verhalten sowie selbstverletzendes Verhalten, wie z. Patienten mit Disomie als Gruppe haben schwerere Gesamtsymptome als Patienten mit einer Deletion.

In Bezug auf die Beziehung zwischen PWS und Schizophrenie-Spektrum-Störungen (SSDs) haben 5 Studien standardisierte psychometrische Instrumente zur Beurteilung psychiatrischer Diagnosen verwendet. SSDs sind hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, mit Disomie verbunden, und die klinische Diagnose kann kompliziert sein. Wenn man bedenkt, dass Disomie höchstens 20 % der Patienten ausmacht, betreffen SSDs weniger als 20 % der Patienten mit PWS, höchstwahrscheinlich etwa 17 % oder 15 %. Es gibt nur wenige Studien auf dem Gebiet der Verhaltensbehandlung bei PWS, die darauf hindeuten, dass Risperidon für psychotische Symptome im Zusammenhang mit Disomie und N-Acetylcystein für Skin Picking wirksam sein könnten. Darüber hinaus und trotz vieler Einschränkungen der Studie identifizierten die Forscher vielversprechende Behandlungseffekte mit Topiramat bei Selbstverletzung und impulsivem/aggressivem Verhalten. Bisher gibt es nur eine Studie (offene Studie) für Topiramat bei PWS.

Unser Ziel ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Topiramat bei Verhaltensstörungen bei Patienten mit PWS zu beurteilen.

Hauptziel:

Bewerten Sie die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Topiramat bei 200 mg / Tag auf Hyperphagie (H), Selbstverletzung (SI) und Reizbarkeits-Impulsivitätsverhalten bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom während einer 8-wöchigen Nachbeobachtung.

Sekundäres Ziel Bewertung der Verträglichkeit und Nebenwirkung von Topiramat 200 mg/Tag in dieser spezifischen Population.

Methodik:

Die Forscher werden eine multizentrische, placebokontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie mit ambulanten Patienten in Paris und Toulouse und stationären Patienten in Hendaye durchführen. Der Aufnahmezeitraum beträgt 3 Jahre, um eine Gesamtzahl von 125 Teilnehmern zu erhalten, die nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen (Medikament vs. Placebo) eingeteilt wurden.

Die lokale Ethikkommission hat diese Forschung genehmigt. Patienten und/oder ihre Eltern/Betreuer geben ihre Einwilligung nach Aufklärung.

Das Hauptergebnismaß wird der klinische Gesamteindruck sein. Der Schwellenwert wird darin bestehen, mindestens 1 bei CGI-Verbesserungsbewertung am Endpunkt nach 8-wöchiger Nachbeobachtung zu erhalten.

Sekundäres Ergebnis (psychometrische Skalen und biologische Messgrößen):

• Gewicht, Selbstverletzungsverhalten, C-SHARP und A-SHARP (Suizidgedankenskala, nach Alter), CONNERS Impulsivität, Dickens (Hyperphagie)
• Bewertung von Nebenwirkungen; PANNS (für Halluzinationen), Eysenck-Angst
• Und biologische Bewertung einschließlich Lipid, Leberenzym, Insulin, Serumbikarbonat, Leptin, Amoniämie, Ghrelin und HbA1c.

Instrumente und Bewertungen. Psychometrische Skalen: Impulsivität und aggressives Verhalten werden mit dem Reizbarkeits-Subscore der Prüfliste für abweichendes Verhalten bewertet : Reaktiv/Proaktiv (A-SHARP) für Erwachsene. Für das Essverhalten wird der speziell auf PWS-Patienten ausgerichtete Dickens-Fragebogen verwendet. Selbstverletzungsverhalten wird mit der Skala für selbstaggressives Verhalten (ECAA Yale-Paris) bewertet, insbesondere in der Unterskala in Bezug auf Schwere, Dauer und Häufigkeit eines solchen Verhaltens. Der klinische Gesamteindruck wird zu Studienbeginn, 2, 4, 6 und 8 Wochen (Endpunkt) verwendet.

Skala für die Bewertung positiver Symptome, SAPS, und kurze psychiatrische Bewertungsskala, BPRS, Hamilton-Angstskala, HAS und Columbia-Klassifikationsalgorithmus der Suizidbewertung (C-CASA).

Somatische Beurteilung: Blutprobe mit Routineelementen im Zusammenhang mit vollständigem Blutbild, Kreatinin, Amoniämie, Serumbikarbonat, ASAT/ALAT/γGT, Glykämie-Lipidprofil und Insulin, Ghrelin, Leptin, TG und HbA1c. Gewicht und Größe zur Berechnung des Body-Mass-Index. Zentralisierter Blutspiegel der Arzneimittelkonzentration zu Studienbeginn (keine Behandlung), Woche 4 und Woche 8.

Gestaltung und Zeitplan:

Die Auswahl erfolgt nach Einschluss-/Ausschlusskriterien einschließlich Blutprobe. Die Aufnahme und Randomisierung erfolgt zu Studienbeginn und alle Bewertungen werden vorgenommen.

Besuche sind in Woche 2, 4, 6 und 8 geplant (Endpunkt und Ende der Patientenbeteiligung). Alle Skalen werden für alle Besuche verwendet und biologische Proben werden bei Auswahl, Aufnahme, Woche 4 und Woche 8 entnommen.