Undersøgelse af effekten af ​​topiramat hos patienter med Prader Willi syndrom over 8 uger (TOPRADER)

Videnskabelig baggrund og begrundelse for undersøgelsen:

Patienter med en sjælden sygdom er ofte udfordrende at behandle, når de overvejer psykotropisk behandling for adfærdsmæssige eller psykiatriske manifestationer. Der er en vigtig mangel på klare data eller behandlingsvejledninger til behandling af adfærdsforstyrrelser hos patienter med intellektuelle handicap. Prader Willi syndrom (PWS) er et paradigmatisk eksempel på en sådan sygdom. Det er en sjælden sygdom med en anslået prævalens på 1:25.000 ved fødslen. PWS er ​​en genetisk sygdom lokaliseret på kromosom 15 (15 q11-q13). Prægning dæmper de normale gener på 15 q11-Q13, hvilket gør dem ikke-funktionelle, med de faderlige ikke-prægede gener slettet. Prægningseffekten i denne region forklarer, hvorfor ca. 60 til 70 % af patienter med PWS har en paternal deletion på 15q11-q13 (2). Yderligere 25 til 35 % af patienterne har to kopier af maternal kromosom 15 (uniparental disomi). Sjældent kan PWS være forbundet med translokation, mutation eller andre anomalier. Angelmans syndrom, som primært har været forbundet med autismespektrumforstyrrelser, involverer den samme genetiske region og er almindeligvis forbundet med mutationer af den maternelle allel af UB3a-genet eller sjældne deletioner. .

PWS-patienter er til stede i en neonatal hypotonisk tilstand med mangel på sutte og spisevægring, som udvikler sig til hyperfagi og besættelse af mad i spædbarns- eller ungdomsårene. Derudover har patienterne tydelige ansigtstræk, såsom en smal pande, mandelformede øjne og en trekantet mund, samt en kort statur, relateret til væksthormonmangel og små hænder og fødder. Puberteten er ofte forsinket eller ufuldstændig, og de fleste berørte personer er ude af stand til at få børn. Denne spiseforstyrrelse minder mere om en afhængighedsforstyrrelse til mad end en traditionel spiseforstyrrelse. PWS fører til svær fedme, som er et stort problem forbundet med livskvalitet og medicinsk prognose.

Psykiatriske og kognitive symptomer hos patienter med PWS er ​​alvorlige og har en vigtig indflydelse på det sociale og interpersonelle liv. Patienter med PWS har ofte let til moderat intellektuelt handicap (ID), med indlæringsvanskeligheder og dårlige akademiske præstationer. De har særlige vanskeligheder med matematik, beregning og abstraktion, hvilket kan være relateret til underdiagnosticerede neuro-visuelle svækkelser. Der er en stor individuel heterogenitet af sproghandicap, primært i morfosyntaksiske evner. Adfærdsforstyrrelser omfatter overvejende temperamentsudbrud, impulsivitet, følelsesmæssig ansvarlighed og aggressiv adfærd, såvel som selvskadeadfærd, såsom tvangsmæssig plukning af hud og slimhinder (rektal plukning), hvilket kan føre til et alvorligt sår og alvorlige infektioner. Patienter med disomi som gruppe har mere alvorlige generelle symptomer end patienter med deletion.

Med hensyn til forholdet mellem PWS og skizofrenispektrumforstyrrelser (SSD'er) har 5 undersøgelser brugt standardiserede psykometriske værktøjer til at vurdere psykiatriske diagnoser. SSD'er er primært, men ikke udelukkende, forbundet med disomi, og den kliniske diagnose kan være kompliceret. I betragtning af, at disomi kun udgør 20 %, højst, af patienterne, påvirker SSD'er mindre end 20 % af patienter med PWS, højst sandsynligt omkring 17 % eller 15 %. Der er få undersøgelser inden for adfærdsbehandling i PWS, de tyder på, at risperidon mod psykotiske symptomer forbundet med disomi og N-acetylcystein til hudplukning kan være effektive. Desuden og på trods af mange undersøgelsesbegrænsninger identificerede efterforskerne lovende behandlingseffekter med topiramat for selvskade og impulsiv/aggressiv adfærd. Til dato er der kun én undersøgelse (åbent forsøg) for topiramat i PWS.

Vores mål er at vurdere effekt og tolerance af topiramat i adfærdsforstyrrelser hos patienter med PWS.

Hovedformål:

Vurder effektiviteten og tolerancen af ​​topiramat ved 200 mg/dag på hyperfagi (H), selvskade (SI) og irritabilitet-impulsivitetsadfærd hos patienter med Prader Willi Syndrom under en 8 ugers opfølgning.

Sekundært mål Vurder tolerancen og bivirkningen af ​​topiramat 200 mg/dag i denne specifikke population.

Metode:

Efterforskerne vil køre et multicentrisk dobbeltblindt placebokontrolleret randomiseret forsøg med ambulante patienter i Paris og Toulouse og indlagte patienter i Hendaye. Inklusionsperioden er 3 år for at opnå et samlet antal deltagere på 125 tilfældigt fordelt i to grupper (lægemiddel vs placebo).

Den lokale etiske komité godkendte denne undersøgelse. Patienter og/eller deres forældre/plejer giver informeret samtykke.

Det primære resultatmål vil være Clinical Global Impression, og grænsen vil være at opnå mindst 1 ved CGI Improvement-scoring ved endpoint efter 8 ugers opfølgning.

Sekundært resultat (psykometriske skalaer og biologiske mål):

• Vægt, selvskadeadfærd, C-SHARP og A-SHARP (skala for selvmordstanker, afhængigt af alder), CONNERS Impulsivity, Dickens (hyperfagi)
• Vurdering af bivirkninger; PANNS (til hallucinationer), Eysenck Angst
• Og biologisk vurdering, herunder lipid, leverenzym, insulin, serumbicarbonat, leptin, amoniemia, ghrelin og HbA1c.

Instrumenter og vurderinger. Psykometriske skalaer: Impulsivitet og aggressiv adfærd vil blive evalueret med irritabilitetsunderscore af afvigende adfærdstjekliste The Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) for teenagere indtil 16 år og The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reaktiv/Proaktiv (A-SHARP) til voksne. Dickens-spørgeskemaet, specielt rettet mod PWS-patienter, vil blive brugt til spiseadfærd. Selvskadeadfærd vil blive vurderet med Scale of Self-Aggressive Behavior (ECAA Yale-Paris), især i underskalaen vedrørende sværhedsgrad, varighed og hyppighed af sådan adfærd. Det kliniske globale indtryk vil blive brugt ved baseline, 2, 4, 6 og 8 uger (endepunkt).

Skala til vurdering af positive symptomer, SAPS og Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS, Hamilton Anxiety Scale, HAS og Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Somatisk vurdering: Blodprøve med rutineelementer forbundet med fuldstændig blodtælling, kreatinin, amoniemia serumbicarbonat, ASAT/ALAT/γGT, glykæmisk lipidprofil og insulin, ghrelin, leptin, TG og HbA1c. Vægt og størrelse for at beregne Body Mass Index. Centraliseret blodniveau af lægemiddelkoncentration ved baseline (ingen behandling), uge ​​4 og uge 8.

Design og tidslinje:

Udvælgelsen vil blive foretaget på grundlag af inklusions-/eksklusionskriterier, herunder blodprøve. Inklusion og randomisering er ved baseline, og alle vurderinger vil blive foretaget.

Besøg er planlagt til uge 2, 4, 6 og 8 (slutpunkt og afslutning af patientdeltagelse). Alle skalaer bruges til alle besøg og biologisk prøve tages ved udvælgelse, inklusion, uge ​​4 og uge 8.