プラダー ウィリー症候群患者における 8 週間にわたるトピラマートの有効性の研究 (TOPRADER)

研究の科学的背景と正当性 :

まれな疾患の患者は、行動または精神医学的症状に対する向精神薬治療を検討する際に、治療が難しいことがよくあります。 知的障害のある患者の行動障害を治療するための明確なデータまたは治療ガイドラインが重大に不足しています。 プラダー ウィリー症候群 (PWS) は、そのような疾患の模範的な例です。 出生時の有病率は 25,000 分の 1 と推定されるまれな疾患です。 PWS は染色体 15 (15 q11-q13) に位置する遺伝病です。 刷り込みは、15 q11-Q13 の正常な遺伝子を沈黙させ、それらを非機能的にし、父方の刷り込みされていない遺伝子が削除されます。 この領域における刷り込み効果は、PWS 患者の約 60 ～ 70% が 15q11-q13 の父方の欠失を有する理由を説明しています (2)。 さらに、患者の 25 ～ 35% が母体の 15 番染色体の 2 つのコピーを持っています (片親性ダイソミー)。 まれに、PWS が転座、突然変異、またはその他の異常に関連している場合があります。 主に自閉症スペクトラム障害に関連しているアンジェルマン症候群は、同じ遺伝子領域を含み、一般的に UB3a 遺伝子の母性対立遺伝子の突然変異またはまれな欠失に関連しています。 .

PWS 患者は、乳児期または思春期の過食症および食物への執着に進行する吸啜および摂食拒否の欠損を伴う新生児低張状態にある。 さらに、患者は額が狭い、アーモンド形の目、三角形の口などの特徴的な顔の特徴を持ち、身長が低く、成長ホルモンの欠乏と小さな手足に関連しています。 思春期はしばしば遅れるか不完全であり、ほとんどの罹患者は子供を産むことができません。 この摂食障害は、従来の摂食障害というよりも、食べ物に対する中毒性障害に似ています。 PWS は重度の肥満につながります。これは、生活の質と医学的予後に関連する主要な問題です。

PWS 患者の精神症状および認知症状は重度であり、社会生活および対人生活に重大な影響を及ぼします。 PWS 患者は、軽度から中等度の知的障害 (ID) を持っていることが多く、学習障害と学業成績の悪さを伴います。 彼らは、数学、計算、および抽象化に特に困難があり、診断が不十分な神経視覚障害に関連している可能性があります。 主に形態統語能力において、言語障害には大きな個人差があります。 行動障害には主に、かんしゃく、衝動性、感情的責任、攻撃的な行動、および皮膚や粘膜を強迫的に摘む（直腸摘み取り）などの自傷行為が含まれ、重傷や重度の感染症につながる可能性があります。 グループとしての二染色体性の患者は、欠失のある患者よりも全体的な症状がより深刻です。

PWS と統合失調症スペクトラム障害 (SSD) との関係に関して、5 つの研究が標準化された心理測定ツールを利用して精神医学的診断を評価しています。 SSD は主にダイソミーに関連していますが、これに限定されるわけではなく、臨床診断は複雑になる可能性があります。 ダイソミーが患者のせいぜい 20% しかないことを考慮すると、SSD は PWS 患者の 20% 未満、おそらく約 17% または 15% に影響します。 PWS の行動療法の分野での研究はほとんどなく、ダイソミーに関連する精神病症状にはリスペリドンが、皮膚の摘み取りには N-アセチルシステインが有効である可能性があることが示唆されています。 さらに、多くの研究の制限にもかかわらず、研究者は、自傷行為および衝動的/攻撃的な行動に対するトピラマートの有望な治療効果を特定しました。 今日まで、PWS におけるトピラマートの研究 (オープン試験) は 1 つだけです。

私たちの目的は、PWS 患者の行動障害におけるトピラマートの有効性と耐性を評価することです。

主な目標 ：

プラダー ウィリー症候群患者の過食症 (H)、自傷行為 (SI)、過敏性衝動性行動に対する 200 mg/日のトピラマートの有効性と耐性を 8 週間のフォローアップで評価します。

副次的な目的 この特定の集団におけるトピラメート 200mg/日の耐性と副作用を評価します。

方法論:

治験責任医師は、パリとトゥールーズの外来患者とアンダイエの入院患者を対象に、多中心二重盲検プラセボ対照ランダム化試験を実施します。 2 つのグループ (薬物 vs プラセボ) に無作為に割り当てられた合計 125 人の参加者を得るために、包含期間は 3 年間です。

地元の倫理委員会はこの研究を承認しました。 患者および/またはその両親/介護者は、インフォームドコンセントを提供します。

主な結果の尺度は、8 週間の追跡調査後のエンドポイントで CGI 改善スコアリングで少なくとも 1 を取得することです。

副次的結果 (精神測定尺度と生物学的測定):

• 体重、自傷行為、C-SHARP および A-SHARP (年齢による自殺念慮尺度)、CONNERS 衝動性、ディケンズ (過食症)
• 副作用評価; PANNS（幻覚）、アイゼンク不安症
• 脂質、肝酵素、インスリン、血清重炭酸塩、レプチン、貧血、グレリン、HbA1c などの生物学的評価。

手段と評価。 精神測定尺度: 衝動性と攻撃的行動は、異常行動チェックリストの過敏性のサブスコアで評価されます。 敵意と攻撃性の子供の尺度: 16 歳までの青少年向けの反応性/積極性 (C-SHARP) および敵意と攻撃性の大人の尺度：大人のためのリアクティブ/プロアクティブ(A-SHARP)。 特に PWS 患者向けのディケンズのアンケートは、摂食行動に使用されます。 自傷行為は、自己攻撃的行動のスケール (ECAA Yale-Paris)、特にそのような行動の重症度、期間、頻度に関するサブスケールで評価されます。 Clinical Global Impression は、ベースライン、2、4、6、および 8 週間 (エンドポイント) で使用されます。

陽性症状の評価のためのスケール、SAPS、および簡易精神医学評価スケール、BPRS、ハミルトン不安スクレイル、HAS et コロンビア分類アルゴリズムの自殺評価 (C-CASA)。

体細胞評価: 全血球計算、クレアチニン、貧血血清重炭酸塩、ASAT/ALAT/γGT、血糖脂質プロファイルおよびインスリン、グレリン、レプチン、TG および HbA1c に関連する日常的な要素を含む血液サンプル。 ボディマス指数を計算するための体重とサイズ。 ベースライン（治療なし）、4週目および8週目の薬物濃度の集中血中レベル。

デザインとタイムライン :

血液サンプルを含む包含/除外基準で選択が行われます。 包含と無作為化はベースラインで行われ、すべての評価が行われます。

訪問は、2、4、6、および 8 週目 (患者の参加のエンドポイントおよび終了) に予定されています。 すべての訪問にすべてのスケールが使用され、生物学的サンプルは選択、包含、4週目および8週目に作成されます。