Étude de l'efficacité du topiramate chez des patients atteints du syndrome de Prader Willi pendant 8 semaines (TOPRADER)

Contexte scientifique et justification de l'étude :

Les patients atteints d'une maladie rare sont souvent difficiles à traiter lorsqu'ils envisagent un traitement psychotrope pour des manifestations comportementales ou psychiatriques. Il existe un manque important de données claires ou de directives de traitement pour le traitement des troubles du comportement chez les patients ayant une déficience intellectuelle. Le syndrome de Prader Willi (PWS) est un exemple paradigmatique d'une telle maladie. C'est une maladie rare dont la prévalence est estimée à 1/25 000 à la naissance. Le SPW est une maladie génétique localisée sur le chromosome 15 (15 q11-q13). L'empreinte fait taire les gènes normaux sur 15 q11-Q13, les rendant non fonctionnels, les gènes paternels non imprimés étant supprimés. L'effet d'empreinte dans cette région explique pourquoi environ 60 à 70 % des patients atteints du PWS ont une délétion paternelle de 15q11-q13 (2). De plus, 25 à 35 % des patients ont deux copies du chromosome maternel 15 (disomie uniparentale). Rarement, le SPW peut être associé à une translocation, une mutation ou d'autres anomalies. Le syndrome d'Angelman, qui a été principalement associé à des troubles du spectre autistique, implique la même région génétique et est généralement associé à des mutations de l'allèle maternel du gène UB3a ou à des délétions rares. .

Les patients PWS présentent un état hypotonique néonatal avec un déficit de succion et un refus de manger qui évoluent vers une hyperphagie et une obsession alimentaire dans la petite enfance ou l'adolescence. De plus, les patients ont des traits faciaux distincts, tels qu'un front étroit, des yeux en amande et une bouche triangulaire, ainsi qu'une petite taille, liée à un déficit en hormone de croissance et à de petites mains et pieds. La puberté est souvent retardée ou incomplète, et la plupart des personnes touchées sont incapables d'avoir des enfants. Ce trouble du comportement alimentaire s'apparente davantage à un trouble de dépendance alimentaire qu'à un trouble du comportement alimentaire traditionnel. Le SPW conduit à une obésité sévère, qui est un problème majeur associé à la qualité de vie et au pronostic médical.

Les symptômes psychiatriques et cognitifs chez les patients atteints du SPW sont sévères et ont un impact important sur la vie sociale et interpersonnelle. Les patients atteints du PWS ont souvent une déficience intellectuelle (DI) légère à modérée, avec des troubles d'apprentissage et de mauvais résultats scolaires. Ils ont des difficultés particulières en mathématiques, en calcul et en abstraction, qui peuvent être liées à des déficiences neuro-visuelles sous-diagnostiquées. Il existe une grande hétérogénéité individuelle des troubles du langage, principalement dans les capacités morphosyntaxiques. Les troubles du comportement comprennent principalement les accès de colère, l'impulsivité, la responsabilité émotionnelle et les comportements agressifs, ainsi que les comportements d'automutilation, tels que la cueillette compulsive de la peau et des muqueuses (cueillette rectale), qui peut entraîner une blessure grave et des infections graves. Les patients atteints de disomie en tant que groupe ont des symptômes globaux plus graves que les patients avec une délétion.

En ce qui concerne la relation entre le PWS et les troubles du spectre de la schizophrénie (TSS), 5 études ont utilisé des outils psychométriques standardisés pour évaluer les diagnostics psychiatriques. Les SSD sont principalement, mais pas exclusivement, associés à la disomie, et le diagnostic clinique peut être compliqué. Considérant que la disomie ne représente que 20 %, au plus, des patients, les SSD touchent moins de 20 % des patients atteints du SPW, très probablement environ 17 % ou 15 %. Il existe peu d'études dans le domaine du traitement comportemental du SPW, elles suggèrent que la rispéridone pour les symptômes psychotiques associés à la disomie et la N-acétylcystéine pour le prélèvement cutané pourraient être efficaces. De plus et malgré les nombreuses limites de l'étude, les chercheurs ont identifié des effets thérapeutiques prometteurs avec le topiramate pour l'automutilation et les comportements impulsifs/agressifs. À ce jour, il n'y a qu'une seule étude (essai ouvert) pour le topiramate dans le SPW.

Notre objectif est d'évaluer l'efficacité et la tolérance du topiramate dans les troubles du comportement chez les patients atteints du SPW.

Objectif principal :

Évaluer l'efficacité et la tolérance du topiramate à 200 mg/jour sur l'hyperphagie (H), l'automutilation (SI) et le comportement d'irritabilité-impustivité chez des patients atteints du syndrome de Prader Willi lors d'un suivi de 8 semaines.

Objectif secondaire Evaluer la tolérance et les effets indésirables du topiramate 200mg/j dans cette population spécifique.

Méthodologie :

Les chercheurs mèneront un essai randomisé multicentrique en double aveugle contrôlé par placebo avec des patients ambulatoires à Paris et Toulouse et des patients hospitalisés à Hendaye. La période d'inclusion est de 3 ans afin d'obtenir un nombre total de participants de 125 répartis aléatoirement en deux groupes (médicament vs placebo).

Le comité d'éthique local a approuvé cette recherche. Les patients et/ou leurs parents/soignants donnent leur consentement éclairé.

Le principal critère de jugement sera l'impression clinique globale. Le seuil sera d'obtenir au moins 1 au score d'amélioration CGI au point final après 8 semaines de suivi.

Résultat secondaire (échelles psychométriques et mesures biologiques) :

• Poids, comportement d'automutilation, C-SHARP et A-SHARP (échelle d'idées suicidaires, selon l'âge), CONNERS Impulsivité, Dickens (hyperphagie)
• Évaluation des effets secondaires ; PANNS (pour les hallucinations), Eysenck Anxiété
• Et bilan biologique incluant lipides, enzymes hépatiques, insuline, bicarbonate sérique, leptine, amoniémie, ghréline et HbA1c.

Instruments et évaluations. Échelles psychométriques : l'impulsivité et le comportement agressif seront évalués avec un sous-score d'irritabilité de la liste de contrôle des comportements aberrants, l'échelle d'hostilité et d'agression pour enfants : réactive/proactive (C-SHARP) pour les adolescents jusqu'à 16 ans et l'échelle d'hostilité et d'agression pour adultes. : Réactif/Proactif (A-SHARP) pour les adultes. Le questionnaire Dickens, spécialement orienté pour les patients PWS, sera utilisé pour le comportement alimentaire. Le comportement d'automutilation sera évalué avec l'échelle de comportement auto-agressif (ECAA Yale-Paris), en particulier dans la sous-échelle concernant la gravité, la durée et la fréquence d'un tel comportement. L'impression clinique globale sera utilisée à la ligne de base, 2, 4, 6 et 8 semaines (point final).

Scale for the Assesment of Positive Symptoms, SAPS, and Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS, Hamilton Anxiety Sclale, HAS et Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Bilan somatique : Prélèvement sanguin avec éléments de routine associés à la formule sanguine complète, créatinine, amoniémie bicarbonate sérique, ASAT/ALAT/γGT, profil glycémique lipidique et insuline, ghréline, leptine, TG et HbA1c. Poids et taille pour calculer l'indice de masse corporelle. Niveau centralisé de concentration sanguine du médicament au départ (pas de traitement), semaine 4 et semaine 8.

Conception et chronologie :

La sélection sera faite sur des critères d'inclusion/exclusion, y compris l'échantillon de sang. L'inclusion et la randomisation sont au départ et toutes les évaluations seront effectuées.

Les visites sont programmées aux semaines 2, 4, 6 et 8 (point final et fin de participation du patient). Toutes les échelles sont utilisées pour toutes les visites et les prélèvements biologiques sont effectués à la sélection, à l'inclusion, à la semaine 4 et à la semaine 8.