Estudio de eficacia de topiramato en pacientes con síndrome de Prader Willi durante 8 semanas (TOPRADER)

Antecedentes científicos y justificación del estudio:

Los pacientes con una enfermedad rara a menudo son difíciles de tratar cuando se considera un tratamiento psicotrópico para manifestaciones conductuales o psiquiátricas. Hay una falta importante de datos claros o pautas de tratamiento para tratar los trastornos del comportamiento en pacientes con discapacidad intelectual. El síndrome de Prader Willi (SPW) es un ejemplo paradigmático de esta enfermedad. Es una enfermedad rara con una prevalencia estimada de 1:25.000 al nacer. PWS es una enfermedad genética ubicada en el cromosoma 15 (15 q11-q13). La impronta silencia los genes normales en 15 q11-Q13, haciéndolos no funcionales, y se eliminan los genes paternos sin impronta. El efecto de impronta en esta región explica por qué aproximadamente del 60 al 70 % de los pacientes con SPW tienen una deleción paterna de 15q11-q13 (2). Un 25 a 35 % adicional de los pacientes tienen dos copias del cromosoma 15 materno (disomía uniparental). En raras ocasiones, PWS puede estar asociado con translocación, mutación u otras anomalías. El Síndrome de Angelman, que se ha asociado principalmente con trastornos del espectro autista, involucra la misma región genética y se asocia comúnmente a mutaciones del alelo materno del gen UB3a o deleciones raras. .

Los pacientes con PWS se presentan en un estado hipotónico neonatal con déficit de succión y rechazo a comer que progresa a hiperfagia y obsesión por la comida en la infancia o la adolescencia. Además, los pacientes tienen características faciales distintivas, como una frente estrecha, ojos almendrados y una boca triangular, así como una baja estatura, relacionada con la deficiencia de la hormona del crecimiento y manos y pies pequeños. La pubertad a menudo se retrasa o es incompleta, y la mayoría de las personas afectadas no pueden tener hijos. Este trastorno alimentario es más similar a un trastorno adictivo a la comida que a un trastorno alimentario tradicional. PWS conduce a la obesidad severa, que es un problema importante asociado con la calidad de vida y el pronóstico médico.

Los síntomas psiquiátricos y cognitivos en pacientes con SPW son severos y tienen un impacto importante en la vida social e interpersonal. Los pacientes con PWS a menudo tienen una discapacidad intelectual (DI) de leve a moderada, con problemas de aprendizaje y bajo rendimiento académico. Tienen dificultades particulares en matemáticas, cálculo y abstracción, que pueden estar relacionadas con deficiencias neurovisuales subdiagnosticadas. Existe una gran heterogeneidad individual de alteraciones del lenguaje, principalmente en las habilidades morfosintácticas. Las alteraciones del comportamiento incluyen predominantemente arrebatos de mal genio, impulsividad, responsabilidad emocional y comportamiento agresivo, así como comportamiento de autolesión, como pellizcarse compulsivamente la piel y la mucosa (pellizcarse el recto), lo que puede provocar una herida grave e infecciones graves. Los pacientes con disomía como grupo tienen síntomas generales más graves que los pacientes con una deleción.

Con respecto a la relación entre PWS y trastornos del espectro esquizofrénico (SSD), 5 estudios han utilizado herramientas psicométricas estandarizadas para evaluar diagnósticos psiquiátricos. Los SSD se asocian principalmente, pero no exclusivamente, con disomía, y el diagnóstico clínico puede ser complicado. Teniendo en cuenta que la disomía representa solo el 20 %, como máximo, de los pacientes, los SSD afectan a menos del 20 % de los pacientes con SPW, probablemente aproximadamente al 17 % o al 15 %. Hay pocos estudios en el campo del tratamiento conductual en PWS que sugieren que la risperidona para los síntomas psicóticos asociados con la disomía y la N-acetilcisteína para el rascado de la piel podrían ser eficaces. Además, ya pesar de las muchas limitaciones del estudio, los investigadores identificaron efectos de tratamiento prometedores con topiramato para las conductas autolesivas y impulsivas/agresivas. Hasta la fecha solo hay un estudio (ensayo abierto) para topiramato en SPW.

Nuestro objetivo es evaluar la eficacia y la tolerancia del topiramato en los trastornos del comportamiento en pacientes con SPW.

Objetivo principal :

Evaluar la eficacia y tolerancia de topiramato a 200 mg/día sobre hiperfagia (H), autolesión (SI) y conducta de irritabilidad-impulsividad en pacientes con síndrome de Prader Willi durante un seguimiento de 8 semanas.

Objetivo secundario Evaluar la tolerancia y efectos secundarios de topiramato 200 mg/día en esta población específica.

Metodología :

Los investigadores llevarán a cabo un ensayo aleatorizado multicéntrico doble ciego controlado con placebo con pacientes ambulatorios en París y Toulouse y pacientes hospitalizados en Hendaya. El período de inclusión es de 3 años para obtener un número total de participantes de 125 asignados aleatoriamente en dos grupos (fármaco frente a placebo).

El Comité de Ética Local aprobó esta investigación. Los pacientes y/o sus padres/cuidadores dan su consentimiento informado.

La medida de resultado principal será la impresión clínica global. El umbral será obtener al menos 1 en la puntuación de mejora CGI al final después de 8 semanas de seguimiento.

Resultado secundario (escalas psicométricas y medidas biológicas):

• Peso, Comportamiento de Autolesión, C-SHARP y A-SHARP (escala de ideación suicida, según la edad), CONNERS Impulsividad, Dickens (Hiperfagia)
• Evaluación de efectos secundarios; PANNS (para alucinaciones), Ansiedad de Eysenck
• Y valoración biológica incluyendo lípidos, enzimas hepáticas, insulina, bicarbonato sérico, leptina, amoniemia, grelina y HbA1c.

Instrumentos y valoraciones. Escalas psicométricas: La impulsividad y el comportamiento agresivo se evaluarán con la subpuntuación de irritabilidad de Aberrant Behavior Checklist The Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) para adolescentes hasta 16 años y The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reactivo/Proactivo (A-SHARP) para adultos. Para la conducta alimentaria se utilizará el cuestionario de Dickens, especialmente orientado a pacientes con SPW. La conducta autolesiva se evaluará con la Escala de Conducta Autoagresiva (ECAA Yale-Paris), especialmente en la subescala de gravedad, duración y frecuencia de dicha conducta. La Impresión Clínica Global, se utilizará en la línea de base, 2, 4, 6 y 8 semanas (punto final).

Escala para la Evaluación de Síntomas Positivos, SAPS, y Escala Breve de Calificación Psiquiátrica, BPRS, Hamilton Anxiety Sclale, HAS y Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Valoración somática: Muestra de sangre con elementos de rutina asociados a hemograma completo, creatinina, amonemia bicarbonato sérico, ASAT/ALAT/γGT, perfil lipídico de glucemia e insulina, grelina, leptina, TG y HbA1c. Peso y talla para calcular el Índice de Masa Corporal. Nivel centralizado en sangre de la concentración del fármaco al inicio (sin tratamiento), semana 4 y semana 8.

Diseño y línea de tiempo:

La selección se realizará según los criterios de inclusión/exclusión, incluida la muestra de sangre. La inclusión y la aleatorización se encuentran en la línea de base y se realizarán todas las evaluaciones.

Las visitas se programan en la semana 2, 4, 6 y 8 (punto final y fin de la participación del paciente). Se utilizan todas las escalas para todas las visitas y se toman muestras biológicas en la selección, inclusión, semana 4 y semana 8.