Onderzoek naar de werkzaamheid van topiramaat bij patiënten met het Prader Willi-syndroom gedurende 8 weken (TOPRADER)

Wetenschappelijke achtergrond en rechtvaardiging van de studie:

Patiënten met een zeldzame ziekte zijn vaak een uitdaging om te behandelen wanneer psychotrope behandeling wordt overwogen voor gedrags- of psychiatrische manifestaties. Er is een belangrijk gebrek aan duidelijke gegevens of behandelrichtlijnen voor de behandeling van gedragsstoornissen bij patiënten met een verstandelijke beperking. Prader Willi-syndroom (PWS) is een paradigmatisch voorbeeld van een dergelijke ziekte. Het is een zeldzame ziekte met een geschatte prevalentie van 1:25.000 bij de geboorte. PWS is een genetische ziekte die zich bevindt op chromosoom 15 (15 q11-q13). Imprinting zet de normale genen op 15 q11-Q13 stil, waardoor ze niet-functioneel worden, waarbij de vaderlijke niet-ingeprinte genen worden verwijderd. Het imprinting-effect in deze regio verklaart waarom ongeveer 60 tot 70% van de patiënten met PWS een vaderlijke deletie van 15q11-q13 heeft (2). Nog eens 25 tot 35% van de patiënten heeft twee kopieën van maternale chromosoom 15 (uniparentale disomie). Zelden kan PWS geassocieerd zijn met translocatie, mutatie of andere anomalieën. Het Angelman-syndroom, dat voornamelijk in verband wordt gebracht met autismespectrumstoornissen, heeft betrekking op hetzelfde genetische gebied en wordt gewoonlijk geassocieerd met mutaties van het moederlijke allel van het UB3a-gen of zeldzame deleties. .

PWS-patiënten presenteren zich in een neonatale hypotone toestand met een gebrek aan zuig- en eetweigering die zich ontwikkelt tot hyperfagie en obsessie met voedsel in de kindertijd of adolescentie. Bovendien hebben patiënten duidelijke gelaatstrekken, zoals een smal voorhoofd, amandelvormige ogen en een driehoekige mond, evenals een kleine gestalte, gerelateerd aan groeihormoondeficiëntie en kleine handen en voeten. De puberteit is vaak vertraagd of onvolledig, en de meeste getroffen personen kunnen geen kinderen krijgen. Deze eetstoornis lijkt meer op een verslavingsstoornis aan voedsel dan op een traditionele eetstoornis. PWS leidt tot ernstige obesitas, wat een belangrijk probleem is in verband met de kwaliteit van leven en de medische prognose.

Psychiatrische en cognitieve symptomen bij patiënten met PWS zijn ernstig en hebben een belangrijke invloed op het sociale en interpersoonlijke leven. Patiënten met PWS hebben vaak een milde tot matige verstandelijke beperking (VB), met leerstoornissen en slechte academische prestaties. Ze hebben bijzondere problemen met wiskunde, rekenen en abstractie, wat mogelijk verband houdt met ondergediagnosticeerde neurovisuele stoornissen. Er is een grote individuele heterogeniteit van taalstoornissen, voornamelijk in morfosyntaxis. Gedragsstoornissen omvatten voornamelijk woede-uitbarstingen, impulsiviteit, emotionele aansprakelijkheid en agressief gedrag, evenals zelfbeschadigend gedrag, zoals dwangmatig aan de huid en slijmvliezen plukken (rectaal plukken), wat kan leiden tot een ernstige wond en ernstige infecties. Patiënten met disomie hebben als groep ernstiger algemene symptomen dan patiënten met een deletie.

Met betrekking tot de relatie tussen PWS en schizofreniespectrumstoornissen (SSD's), hebben 5 studies gestandaardiseerde psychometrische hulpmiddelen gebruikt om psychiatrische diagnoses te beoordelen. SSD's worden in de eerste plaats, maar niet uitsluitend, geassocieerd met disomie en de klinische diagnose kan ingewikkeld zijn. Aangezien disomie slechts 20% van de patiënten vertegenwoordigt, treffen SSD's minder dan 20% van de patiënten met PWS, hoogstwaarschijnlijk ongeveer 17% of 15%. Er zijn weinig studies op het gebied van gedragstherapie bij PWS, ze suggereren dat risperidon voor psychotische symptomen geassocieerd met disomie, en N-acetylcysteïne voor huidplukken efficiënt kunnen zijn. Bovendien en ondanks vele studiebeperkingen, identificeerden de onderzoekers veelbelovende behandelingseffecten met topiramaat voor zelfverwonding en impulsief/agressief gedrag. Tot op heden is er slechts één studie (open trial) voor topiramaat bij PWS.

Ons doel is om de werkzaamheid en tolerantie van topiramaat bij gedragsstoornissen bij patiënten met PWS te beoordelen.

Hoofddoel :

Beoordeel de werkzaamheid en tolerantie van topiramaat bij 200 mg / dag op hyperfagie (H), zelfbeschadiging (SI) en prikkelbaarheid-impulsiviteitsgedrag bij patiënten met Prader Willi-syndroom gedurende een follow-up van 8 weken.

Secundaire doelstelling Beoordeel de tolerantie en bijwerking van topiramaat 200 mg/dag in deze specifieke populatie.

Methodologie :

De onderzoekers zullen een multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie uitvoeren met poliklinische patiënten in Parijs en Toulouse en intramurale patiënten in Hendaye. De inclusieperiode is 3 jaar om een ​​totaal aantal deelnemers van 125 willekeurig verdeeld over twee groepen te verkrijgen (geneesmiddel versus placebo).

De Lokale Ethische Commissie heeft dit onderzoek goedgekeurd. Patiënten en/of hun ouders/verzorgers geven geïnformeerde toestemming.

De belangrijkste uitkomstmaat is de klinische globale indruk, maar het is niet mogelijk om na 8 weken follow-up ten minste 1 te behalen bij de CGI-verbeteringsscore op het eindpunt.

Secundaire uitkomst (psychometrische schalen en biologische maatregelen):

• Gewicht, zelfverwondingsgedrag, C-SHARP en A-SHARP (schaal voor zelfmoordgedachten, volgens leeftijd), CONNERS Impulsiviteit, Dickens (hyperfagie)
• Bijwerkingen beoordeling; PANNS (voor hallucinaties), Eysenck-angst
• En biologische beoordeling inclusief lipiden, leverenzymen, insuline, serumbicarbonaat, leptine, amoniemie, ghreline en HbA1c.

Instrumenten en beoordelingen. Psychometrische schalen: Impulsiviteit en agressief gedrag zullen worden geëvalueerd met prikkelbaarheid subscore van Afwijkend Gedrag Checklist De Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) voor adolescenten tot 16 jaar oud en The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reactief/Proactief (A-SHARP) voor volwassenen. De Dickens-vragenlijst, speciaal gericht op PWS-patiënten, zal worden gebruikt voor eetgedrag. Zelfverwondingsgedrag zal worden beoordeeld met de schaal van zelfagressief gedrag (ECAA Yale-Paris), vooral in de subschaal met betrekking tot de ernst, duur en frequentie van dergelijk gedrag. De Clinical Global Impression wordt gebruikt bij de basislijn, 2, 4, 6 en 8 weken (eindpunt).

Schaal voor de beoordeling van positieve symptomen, SAPS en korte psychiatrische beoordelingsschaal, BPRS, Hamilton Anxiety Scale, HAS et Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Somatische beoordeling: bloedmonster met routine-elementen geassocieerd met volledig bloedbeeld, creatinine, amonemie serumbicarbonaat, ASAT/ALAT/γGT, glycemie-lipidenprofiel en insuline, ghreline, leptine, TG en HbA1c. Gewicht en omvang om de Body Mass Index te berekenen. Gecentraliseerde bloedspiegel van geneesmiddelconcentratie bij baseline (geen behandeling), week 4 en week 8.

Ontwerp en tijdlijn:

De selectie vindt plaats op basis van opname-/uitsluitingscriteria, waaronder bloedmonsters. Inclusie en randomisatie vindt plaats bij aanvang en alle beoordelingen zullen worden gemaakt.

Bezoeken worden gepland in week 2, 4, 6 en 8 (eindpunt en einde patiëntenparticipatie). Alle schalen worden gebruikt voor alle bezoeken en biologische monsters worden genomen bij selectie, opname, week 4 en week 8.