Изучение эффективности топирамата у пациентов с синдромом Прадера-Вилли в течение 8 недель (TOPRADER)

Научная основа и обоснование исследования:

Пациентов с редким заболеванием часто сложно лечить при рассмотрении психотропного лечения поведенческих или психических проявлений. Существует серьезный недостаток четких данных или руководств по лечению поведенческих нарушений у пациентов с умственной отсталостью. Синдром Прадера-Вилли (СПВ) является типичным примером такого заболевания. Это редкое заболевание с предполагаемой распространенностью 1:25 000 при рождении. СПВ представляет собой генетическое заболевание, расположенное на хромосоме 15 (15 q11-q13). Импринтирование нормальных генов на 15 q11-Q13 делает их нефункциональными, а отцовские неимпринтированные гены удаляются. Эффект импринтинга в этой области объясняет, почему примерно у 60-70% пациентов с СПВ имеется отцовская делеция 15q11-q13 (2). Еще от 25 до 35 % пациентов имеют две копии материнской хромосомы 15 (однородительская дисомия). В редких случаях СПВ может быть связан с транслокацией, мутацией или другими аномалиями. Синдром Ангельмана, который в первую очередь связывают с расстройствами аутистического спектра, затрагивает ту же генетическую область и обычно связан с мутациями материнского аллеля гена UB3a или редкими делециями. .

Пациенты с СПВ находятся в неонатальном гипотоническом состоянии с дефицитом сосания и отказа от еды, который прогрессирует до гиперфагии и одержимости едой в младенчестве или подростковом возрасте. Кроме того, пациенты имеют отчетливые черты лица, такие как узкий лоб, миндалевидные глаза и треугольный рот, а также низкий рост, связанный с дефицитом гормона роста, и маленькие руки и ноги. Половое созревание часто бывает задержанным или неполным, и большинство больных не могут иметь детей. Это расстройство пищевого поведения больше похоже на расстройство пищевой зависимости, чем на традиционное расстройство пищевого поведения. СПВ приводит к тяжелому ожирению, что является серьезной проблемой, связанной с качеством жизни и медицинским прогнозом.

Психиатрические и когнитивные симптомы у пациентов с СПВ выражены серьезно и имеют важное влияние на социальную и межличностную жизнь. Пациенты с СПВ часто имеют умственную отсталость (ИД) от легкой до умеренной степени, с нарушениями обучаемости и низкой успеваемостью. У них есть особые трудности с математикой, вычислениями и абстракцией, что может быть связано с недостаточно диагностированными нейровизуальными нарушениями. Существует большая индивидуальная неоднородность языковых нарушений, прежде всего в морфосинтаксических способностях. Поведенческие нарушения в основном включают вспышки гнева, импульсивность, эмоциональную уязвимость и агрессивное поведение, а также самоагрессивное поведение, такое как навязчивое ковыряние кожи и слизистых оболочек (ректальное ковыряние), что может привести к тяжелым ранам и тяжелым инфекциям. Пациенты с дисомией как группа имеют более выраженные общие симптомы, чем пациенты с делецией.

Что касается взаимосвязи между СПВ и расстройствами шизофренического спектра (РШР), в 5 исследованиях использовались стандартизированные психометрические инструменты для оценки психиатрических диагнозов. SSD в первую очередь, но не исключительно, связаны с дисомией, и клинический диагноз может быть затруднен. Учитывая, что дисомия составляет не более 20% пациентов, ССД поражают менее 20% пациентов с СПВ, скорее всего, примерно 17% или 15%. Есть несколько исследований в области поведенческого лечения СПВ, которые предполагают, что рисперидон для психотических симптомов, связанных с дисомией, и N-ацетилцистеин для ковыряния кожи могут быть эффективными. Кроме того, несмотря на многие ограничения исследования, исследователи выявили многообещающие эффекты лечения топираматом при самоповреждении и импульсивном/агрессивном поведении. На сегодняшний день проведено только одно исследование (открытое) применения топирамата при СПВ.

Наша цель — оценить эффективность и переносимость топирамата при нарушениях поведения у пациентов с СПВ.

Главная цель :

Оценить эффективность и переносимость топирамата в дозе 200 мг/сут при гиперфагии (H), самоповреждении (SI) и поведении «раздражительность-импульсивность» у пациентов с синдромом Прадера-Вилли в течение 8 недель наблюдения.

Второстепенная цель Оценить переносимость и побочные эффекты топирамата в дозе 200 мг/сут у данной конкретной группы населения.

Методология:

Исследователи проведут многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с амбулаторными пациентами в Париже и Тулузе и стационарными пациентами в Анде. Период включения составляет 3 года, чтобы получить общее количество участников 125, рандомизированных в две группы (лекарство против плацебо).

Местный комитет по этике одобрил это исследование. Пациенты и/или их родители/опекуны дают информированное согласие.

Основным критерием результата будет общее клиническое впечатление, а пороговое значение будет заключаться в получении как минимум 1 балла по шкале улучшения CGI в конечной точке через 8 недель наблюдения.

Вторичный результат (психометрические шкалы и биологические показатели):

• Вес, Самоповреждающее поведение, C-SHARP и A-SHARP (шкала суицидальных мыслей в зависимости от возраста), Импульсивность CONNERS, Диккенс (Гиперфагия)
• Оценка побочных эффектов; PANNS (при галлюцинациях), тревога Айзенка
• И биологическая оценка, включая липиды, печеночные ферменты, инсулин, бикарбонат сыворотки, лептин, амониемию, грелин и HbA1c.

Инструменты и оценки. Психометрические шкалы: Импульсивность и агрессивное поведение будут оцениваться с помощью суббалла раздражительности из контрольного списка аберрантного поведения Детская шкала враждебности и агрессии: реактивный/проактивный (C-SHARP) для подростков до 16 лет и Взрослая шкала враждебности и агрессии : Реактивный/Проактивный (A-SHARP) для взрослых. Опросник Диккенса, специально ориентированный на пациентов с СПВ, будет использоваться для определения пищевого поведения. Самоповреждающее поведение будет оцениваться по Шкале самоагрессивного поведения (ECAA Yale-Paris), особенно по подшкале, касающейся тяжести, продолжительности и частоты такого поведения. Общее клиническое впечатление будет использоваться на исходном уровне, через 2, 4, 6 и 8 недель (конечная точка).

Шкала оценки положительных симптомов, SAPS и краткая психиатрическая рейтинговая шкала, BPRS, шкала тревоги Гамильтона, HAS и Колумбийский алгоритм классификации суицида (C-CASA).

Соматическая оценка: Образец крови с обычными элементами, связанными с общим анализом крови, креатинином, бикарбонатом сыворотки амониемии, ASAT/ALAT/γGT, профилем липидов гликемии и инсулином, грелином, лептином, TG и HbA1c. Вес и размер для расчета индекса массы тела. Централизованный уровень концентрации препарата в крови на исходном уровне (без лечения), на 4-й и 8-й неделе.

Дизайн и сроки:

Отбор будет производиться по критериям включения/исключения, включая образец крови. Включение и рандомизация находятся на исходном уровне, и все оценки будут сделаны.

Визиты запланированы на 2, 4, 6 и 8 неделе (конечная точка и конец участия пациента). Все шкалы используются для всех посещений, и биологический образец изготавливается при отборе, включении, неделе 4 и неделе 8.