Studie av effekten av topiramat hos pasienter med Prader Willi syndrom over 8 uker (TOPRADER)

Vitenskapelig bakgrunn og begrunnelse for studien:

Pasienter med en sjelden sykdom er ofte utfordrende å behandle når de vurderer psykotropisk behandling for atferdsmessige eller psykiatriske manifestasjoner. Det er en viktig mangel på klare data eller behandlingsretningslinjer for behandling av atferdsforstyrrelser hos pasienter med utviklingshemming. Prader Willi syndrom (PWS) er et paradigmatisk eksempel på en slik sykdom. Det er en sjelden sykdom med en estimert prevalens på 1:25 000 ved fødselen. PWS er ​​en genetisk sykdom lokalisert på kromosom 15 (15 q11-q13). Imprinting gjør de normale genene stille på 15 q11-Q13, noe som gjør dem ikke-funksjonelle, og de faderlige ikke-påtrykte genene blir slettet. Imprinting-effekten i denne regionen forklarer hvorfor ca. 60 til 70 % av pasientene med PWS har en paternal delesjon på 15q11-q13 (2). Ytterligere 25 til 35 % av pasientene har to kopier av mors kromosom 15 (uniparental disomi). Sjelden kan PWS være assosiert med translokasjon, mutasjon eller andre anomalier. Angelmans syndrom, som først og fremst har vært assosiert med autismespekterforstyrrelser, involverer den samme genetiske regionen og er ofte assosiert med mutasjoner av den maternelle allelen til UB3a-genet eller sjeldne slettinger. .

PWS-pasienter er tilstede i en neonatal hypotonisk tilstand med mangel på suge- og spisevegring som utvikler seg til hyperfagi og besettelse med mat i spedbarns- eller ungdomsårene. I tillegg har pasientene distinkte ansiktstrekk, som smal panne, mandelformede øyne og trekantet munn, samt kort vekst, relatert til veksthormonmangel og små hender og føtter. Puberteten er ofte forsinket eller ufullstendig, og de fleste berørte individer klarer ikke å få barn. Denne spiseforstyrrelsen ligner mer på en vanedannende lidelse til mat enn en tradisjonell spiseforstyrrelse. PWS fører til alvorlig fedme, som er et stort problem knyttet til livskvalitet og medisinsk prognose.

Psykiatriske og kognitive symptomer hos pasienter med PWS er ​​alvorlige og har en viktig innvirkning på det sosiale og mellommenneskelige livet. Pasienter med PWS har ofte mild til moderat utviklingshemming (ID), med lærevansker og dårlige akademiske prestasjoner. De har spesielle vanskeligheter med matematikk, beregning og abstraksjon, som kan være relatert til underdiagnostiserte nevro-visuelle svekkelser. Det er en stor individuell heterogenitet av språkvansker, først og fremst i morfosyntaksiske evner. Atferdssvikt inkluderer hovedsakelig temperamentsutbrudd, impulsivitet, følelsesmessig ansvar og aggressiv atferd, samt selvskadeadferd, som tvangsmessig plukking av hud og slimhinner (rektal plukking), noe som kan føre til alvorlige sår og alvorlige infeksjoner. Pasienter med disomi som gruppe har mer alvorlige generelle symptomer enn pasienter med delesjon.

Når det gjelder forholdet mellom PWS og schizofrenispektrumforstyrrelser (SSD), har 5 studier benyttet standardiserte psykometriske verktøy for å vurdere psykiatriske diagnoser. SSD-er er primært, men ikke utelukkende, assosiert med disomi, og den kliniske diagnosen kan være komplisert. Tatt i betraktning at disomi bare representerer 20 %, på det meste, av pasientene, påvirker SSD-er mindre enn 20 % av pasientene med PWS, mest sannsynlig omtrent 17 % eller 15 %. Det er få studier innen atferdsbehandling i PWS, de antyder at risperidon for psykotiske symptomer assosiert med disomi, og N-acetylcystein for hudplukking kan være effektive. Dessuten, og til tross for mange studiebegrensninger, identifiserte etterforskerne lovende behandlingseffekter med topiramat for selvskading og impulsiv/aggressiv atferd. Til dags dato er det bare én studie (åpen prøve) for topiramat i PWS.

Vårt mål er å vurdere effekt og toleranse av topiramat ved atferdsforstyrrelser hos pasienter med PWS.

Hovedoppgave :

Vurder effekten og toleransen til topiramat ved 200 mg/dag på hyperfagi (H), selvskade (SI) og irritabilitet-impulsivitetsadferd hos pasienter med Prader Willi-syndrom i løpet av en 8 ukers oppfølging.

Sekundært mål Vurder toleransen og bivirkningen av topiramat 200 mg/dag i denne spesifikke populasjonen.

Metodikk:

Etterforskerne vil kjøre en multisentrisk dobbeltblind placebokontrollert randomisert studie med polikliniske pasienter i Paris og Toulouse og innlagte pasienter i Hendaye. Inkluderingsperioden er 3 år for å oppnå et totalt antall deltakere på 125 tilfeldig fordelt i to grupper (medikament vs placebo).

Den lokale etiske komiteen godkjente denne forskningen. Pasienter og/eller deres foreldre/omsorgsperson gir informert samtykke.

Hovedresultatmålet vil være Clinical Global Impression. grensen vil være å oppnå minst 1 ved CGI Improvement-scoring ved endepunkt etter 8 ukers oppfølging.

Sekundært utfall (psykometriske skalaer og biologiske mål):

• Vekt, selvskadeatferd, C-SHARP og A-SHARP (skala for selvmordstanker, i henhold til alder), CONNERS Impulsivity, Dickens (hyperfagi)
• Bivirkningsvurdering; PANNS (for hallusinasjoner), Eysenck Angst
• Og biologisk vurdering inkludert lipid, leverenzym, insulin, serumbikarbonat, leptin, amoniemia, ghrelin og HbA1c.

Instrumenter og vurderinger. Psykometriske skalaer: Impulsivitet og aggressiv atferd vil bli evaluert med irritabilitetsunderscore av avvikende atferdssjekkliste The Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) for ungdom til 16 år og The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reaktiv/Proaktiv (A-SHARP) for voksne. Dickens-spørreskjemaet, spesielt rettet mot PWS-pasienter, vil bli brukt for spiseatferd. Selvskadeatferd vil bli vurdert med Scale of Self-Aggressive Behavior (ECAA Yale-Paris), spesielt i underskalaen angående alvorlighetsgrad, varighet og hyppighet av slik atferd. The Clinical Global Impression, vil bli brukt ved baseline, 2, 4, 6 og 8 uker (endepunkt).

Skala for vurdering av positive symptomer, SAPS og Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS, Hamilton Anxiety Sclale, HAS og Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Somatisk vurdering: Blodprøve med rutineelementer assosiert med fullstendig blodtelling, kreatinin, amoniemia serumbikarbonat, ASAT/ALAT/γGT, glykemi lipidprofil og insulin, ghrelin, leptin, TG og HbA1c. Vekt og størrelse for å beregne kroppsmasseindeksen. Sentralisert blodnivå av legemiddelkonsentrasjon ved baseline (ingen behandling), uke 4 og uke 8.

Design og tidslinje:

Utvelgelse vil bli gjort på inklusjons-/eksklusjonskriterier inkludert blodprøve. Inkludering og randomisering er ved baseline og alle vurderinger vil bli gjort.

Besøk planlegges i uke 2, 4, 6 og 8 (endepunkt og slutt på pasientdeltakelse). Alle skalaer brukes ved alle besøk og biologisk prøve tas ved seleksjon, inkludering, uke 4 og uke 8.