Studie účinnosti topiramátu u pacientů se syndromem Prader Willi po dobu 8 týdnů (TOPRADER)

Vědecké pozadí a zdůvodnění studie:

Léčba pacientů se vzácným onemocněním je často náročná na léčbu při zvažování psychotropní léčby behaviorálních nebo psychiatrických projevů. Existuje významný nedostatek jasných údajů nebo pokynů pro léčbu poruch chování u pacientů s mentálním postižením. Syndrom Prader Willi (PWS) je paradigmatickým příkladem takového onemocnění. Jde o vzácné onemocnění s odhadovanou prevalencí 1:25 000 při narození. PWS je genetické onemocnění lokalizované na chromozomu 15 (15 q11-q13). Imprinting umlčí normální geny na 15 q11-Q13, čímž je učiní nefunkčními, přičemž otcovské neimprintované geny budou odstraněny. Efekt imprintingu v této oblasti vysvětluje, proč přibližně 60 až 70 % pacientů s PWS má otcovskou deleci 15q11-q13 (2). Dalších 25 až 35 % pacientů má dvě kopie mateřského chromozomu 15 (uniparentální disomie). Vzácně může být PWS spojeno s translokací, mutací nebo jinými anomáliemi. Angelmanův syndrom, který je primárně spojován s poruchami autistického spektra, zahrnuje stejnou genetickou oblast a je běžně spojován s mutacemi mateřské alely genu UB3a nebo vzácnými delecemi. .

Pacienti s PWS se vyskytují v novorozeneckém hypotonickém stavu s deficitem sání a odmítání jídla, který progreduje do hyperfagie a posedlosti jídlem v dětství nebo dospívání. Kromě toho mají pacienti výrazné rysy obličeje, jako je úzké čelo, mandlové oči a trojúhelníková ústa, stejně jako malý vzrůst související s nedostatkem růstového hormonu a malými rukama a nohama. Puberta je často opožděná nebo neúplná a většina postižených jedinců nemůže mít děti. Tato porucha příjmu potravy je více podobná návykové poruše na jídle než tradiční poruše příjmu potravy. PWS vede k těžké obezitě, což je hlavní problém spojený s kvalitou života a lékařskou prognózou.

Psychiatrické a kognitivní symptomy u pacientů s PWS jsou závažné a mají důležitý dopad na společenský a mezilidský život. Pacienti s PWS mají často mírné až středně těžké mentální postižení (ID), s poruchami učení a špatnými studijními výsledky. Mají zvláštní potíže v matematice, výpočtech a abstrakci, které mohou souviset s nedostatečně diagnostikovanými neurovizuálními poruchami. Existuje velká individuální heterogenita jazykových vad, především v morfosyntaxických schopnostech. Poruchy chování zahrnují především výbuchy temperamentu, impulzivitu, emocionální závaznost a agresivní chování, stejně jako sebepoškozující chování, jako je nutkavé trhání kůže a sliznice (rektální trhání), které může vést k těžké ráně a těžkým infekcím. Pacienti s dizomií jako skupina mají závažnější celkové příznaky než pacienti s delecí.

Pokud jde o vztah mezi PWS a poruchami schizofrenního spektra (SSD), 5 studií využilo k hodnocení psychiatrických diagnóz standardizované psychometrické nástroje. SSD jsou primárně, ale ne výhradně, spojeny s dizomií a klinická diagnóza může být komplikovaná. Vzhledem k tomu, že disomie představuje pouze 20 %, maximálně pacientů, postihují SSD méně než 20 % pacientů s PWS, s největší pravděpodobností přibližně 17 % nebo 15 %. Existuje jen málo studií v oblasti behaviorální léčby u PWS, které naznačují, že risperidon pro psychotické symptomy spojené s dizomií a N-acetylcystein pro výběr kůže by mohly být účinné. Kromě toho a navzdory mnoha omezením studie výzkumníci identifikovali slibné léčebné účinky topiramátu pro sebepoškozování a impulzivní/agresivní chování. K dnešnímu dni existuje pouze jedna studie (otevřená studie) pro topiramát u PWS.

Naším cílem je posoudit účinnost a toleranci topiramátu při poruchách chování u pacientů s PWS.

Hlavní cíl :

Zhodnoťte účinnost a toleranci topiramátu v dávce 200 mg/den na hyperfagii (H), sebepoškození (SI) a chování podrážděnosti a impulzivity u pacientů se syndromem Prader Willi během 8týdenního sledování.

Sekundární cíl Posoudit toleranci a vedlejší účinek topiramátu 200 mg/den u této specifické populace.

Metodika:

Vyšetřovatelé provedou multicentrickou dvojitě slepou placebem kontrolovanou randomizovanou studii s ambulantními pacienty v Paříži a Toulouse a hospitalizovanými pacienty v Hendaye. Doba zařazení je 3 roky, aby se získal celkový počet účastníků 125 náhodně rozdělených do dvou skupin (lék vs. placebo).

Místní etická komise tento výzkum schválila. Pacienti a/nebo jejich rodiče/pečovatelé dávají informovaný souhlas.

Hlavním výsledným měřítkem bude Globální klinický dojem, že prahem bude získat alespoň 1 při skóre zlepšení CGI v koncovém bodě po 8 týdnech sledování.

Sekundární výstup (psychometrické škály a biologická měření):

• Hmotnost, chování při sebepoškozování, C-SHARP a A-SHARP (škála sebevražedných myšlenek, podle věku), CONNERS Impulzivita, Dickens (hyperfagie)
• Hodnocení vedlejších účinků; PANNS (pro halucinace), Eysenck úzkost
• A biologické hodnocení včetně lipidů, jaterních enzymů, inzulínu, sérového bikarbonátu, leptinu, amonémie, ghrelinu a HbA1c.

Nástroje a hodnocení. Psychometrické škály: Impulzivita a agresivní chování budou vyhodnoceny s podskóre podrážděnosti kontrolního seznamu Aberrant Behavior The Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) pro adolescenty do 16 let a The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reaktivní/Proaktivní (A-SHARP) pro dospělé. Pro stravovací návyky bude použit Dickensův dotazník, speciálně zaměřený na pacienty s PWS. Sebepoškozování bude hodnoceno pomocí stupnice sebeagresivního chování (ECAA Yale-Paris), zejména v dílčí škále týkající se závažnosti, trvání a frekvence takového chování. Klinický globální dojem bude použit na začátku, 2, 4, 6 a 8 týdnů (koncový bod).

Škála pro hodnocení pozitivních příznaků, SAPS a stručná psychiatrická hodnotící škála, BPRS, Hamiltonova škála úzkosti, HAS a Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Somatické vyšetření: Krevní vzorek s rutinními prvky souvisejícími s kompletním krevním obrazem, kreatininem, amoniemickým sérovým bikarbonátem, AST/ALAT/γGT, glykemickým lipidovým profilem a inzulínem, ghrelinem, leptinem, TG a HbA1c. Hmotnost a velikost pro výpočet indexu tělesné hmotnosti. Centralizovaná hladina koncentrace léku v krvi na začátku (bez léčby), týden 4 a týden 8.

Design a časová osa:

Výběr bude proveden na základě kritérií pro zařazení/vyloučení včetně vzorku krve. Zařazení a randomizace jsou na začátku a všechna hodnocení budou provedena.

Návštěvy jsou naplánovány na týden 2, 4, 6 a 8 (koncový bod a konec účasti pacienta). Všechny škály se používají pro všechny návštěvy a biologický vzorek se provádí při výběru, zařazení, týden 4 a týden 8.