Badanie skuteczności topiramatu u pacjentów z zespołem Pradera Williego przez 8 tygodni (TOPRADER)

Tło naukowe i uzasadnienie badania:

Pacjenci z rzadką chorobą często stanowią wyzwanie w leczeniu, gdy rozważają leczenie psychotropowe w przypadku objawów behawioralnych lub psychiatrycznych. Istnieje poważny brak jasnych danych lub wytycznych dotyczących leczenia zaburzeń zachowania u pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną. Paradygmatycznym przykładem takiej choroby jest zespół Pradera Williego (PWS). Jest to rzadka choroba, której częstość występowania szacuje się na 1:25 000 przy urodzeniu. PWS jest chorobą genetyczną zlokalizowaną na chromosomie 15 (15 q11-q13). Wdrukowanie wycisza normalne geny na 15 q11-Q13, czyniąc je niefunkcjonalnymi, z usuniętymi ojcowskimi genami, które nie zostały wdrukowane. Efekt imprintingu w tym regionie wyjaśnia, dlaczego około 60 do 70% pacjentów z PWS ma ojcowską delecję 15q11-q13 (2). Dodatkowe 25 do 35% pacjentów ma dwie kopie matczynego chromosomu 15 (disomia jednorodzicielska). Rzadko PWS może być związane z translokacją, mutacjami lub innymi anomaliami. Zespół Angelmana, który był kojarzony przede wszystkim z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, obejmuje ten sam region genetyczny i jest powszechnie związany z mutacjami matczynego allelu genu UB3a lub rzadkimi delecjami. .

Pacjenci z PWS występują u noworodków w stanie hipotonicznym z deficytem ssania i odmową jedzenia, który w okresie niemowlęcym lub w okresie dojrzewania przechodzi w hiperfagię i obsesję na punkcie jedzenia. Ponadto pacjenci mają wyraźne rysy twarzy, takie jak wąskie czoło, oczy w kształcie migdałów i trójkątne usta, a także niski wzrost związany z niedoborem hormonu wzrostu oraz małe dłonie i stopy. Dojrzewanie jest często opóźnione lub niepełne, a większość dotkniętych nim osób nie może mieć dzieci. To zaburzenie odżywiania jest bardziej podobne do uzależnienia od jedzenia niż do tradycyjnego zaburzenia odżywiania. PWS prowadzi do ciężkiej otyłości, która jest głównym problemem związanym z jakością życia i rokowaniem medycznym.

Objawy psychiczne i poznawcze u pacjentów z PWS są ciężkie i mają istotny wpływ na życie społeczne i interpersonalne. Pacjenci z PWS często mają lekką lub umiarkowaną niepełnosprawność intelektualną (ID), z trudnościami w uczeniu się i słabymi wynikami w nauce. Mają szczególne trudności w matematyce, obliczeniach i abstrakcji, co może być związane z niedodiagnozowanymi zaburzeniami nerwowo-wzrokowymi. Istnieje duża indywidualna heterogeniczność upośledzeń językowych, głównie w zakresie zdolności morfosyntaktycznych. Zaburzenia behawioralne obejmują głównie wybuchy złości, impulsywność, odpowiedzialność emocjonalną i zachowania agresywne, a także zachowania samookaleczenia, takie jak kompulsywne skubanie skóry i błony śluzowej (skubanie odbytu), co może prowadzić do poważnych ran i ciężkich infekcji. Pacjenci z disomią jako grupa mają cięższe ogólne objawy niż pacjenci z delecją.

Jeśli chodzi o związek między PWS a zaburzeniami ze spektrum schizofrenii (SSD), w 5 badaniach wykorzystano wystandaryzowane narzędzia psychometryczne do oceny diagnoz psychiatrycznych. Dyski SSD są przede wszystkim, ale nie wyłącznie, związane z disomią, a diagnoza kliniczna może być skomplikowana. Biorąc pod uwagę, że disomia dotyczy najwyżej 20% pacjentów, dyski SSD dotykają mniej niż 20% pacjentów z PWS, najprawdopodobniej około 17% lub 15%. Nieliczne badania dotyczące leczenia behawioralnego PWS sugerują, że risperidon w przypadku objawów psychotycznych związanych z disomią oraz N-acetylocysteina w przypadku skubania skóry mogą być skuteczne. Ponadto, pomimo wielu ograniczeń badania, badacze zidentyfikowali obiecujące efekty leczenia topiramatem w przypadku samouszkodzeń i zachowań impulsywnych/agresywnych. Do chwili obecnej istnieje tylko jedno badanie (badanie otwarte) dotyczące topiramatu w PWS.

Naszym celem jest ocena skuteczności i tolerancji topiramatu w zaburzeniach zachowania u pacjentów z PWS.

Głowny cel :

Ocenić skuteczność i tolerancję topiramatu w dawce 200 mg/dobę w odniesieniu do hiperfagii (H), samouszkodzeń (SI) oraz drażliwości i impulsywności u pacjentów z zespołem Pradera Williego podczas 8-tygodniowej obserwacji.

Cel drugorzędny Ocena tolerancji i skutków ubocznych topiramatu w dawce 200 mg/dobę w tej konkretnej populacji.

Metodologia:

Badacze przeprowadzą wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z pacjentami ambulatoryjnymi w Paryżu i Tuluzie oraz pacjentami szpitalnymi w Hendaye. Okres włączenia wynosi 3 lata w celu uzyskania łącznej liczby 125 uczestników losowo przydzielonych do dwóch grup (lek vs placebo).

Lokalna Komisja Etyki zatwierdziła te badania. Pacjenci i/lub ich rodzice/opiekunowie wyrażają świadomą zgodę.

Główną miarą wyniku będzie Globalne Wrażenie Kliniczne. Oczekuje się, że uzyska co najmniej 1 punkt w punktacji Poprawy CGI w punkcie końcowym po 8 tygodniach obserwacji.

Wynik drugorzędny (skale psychometryczne i pomiary biologiczne):

• Waga, Zachowania samookaleczające, C-SHARP i A-SHARP (skala myśli samobójczych w zależności od wieku), Impulsywność CONNERS, Dickens (hiperfagia)
• ocena skutków ubocznych; PANNS (dla halucynacji), Lęk Eysencka
• I ocena biologiczna, w tym lipidów, enzymów wątrobowych, insuliny, wodorowęglanów surowicy, leptyny, amoniamii, greliny i HbA1c.

Instrumenty i oceny. Skale psychometryczne: Impulsywność i zachowania agresywne będą oceniane za pomocą podpunktu drażliwości z Listy kontrolnej nieprawidłowych zachowań Dziecięca Skala Wrogości i Agresji: Reaktywna/Proaktywna (C-SHARP) dla nastolatków do 16 roku życia oraz Skala Wrogości i Agresji dla Dorosłych : Reaktywne/Proaktywne (A-SHARP) dla dorosłych. Kwestionariusz Dickensa, przeznaczony specjalnie dla pacjentów z PWS, zostanie wykorzystany do oceny zachowań żywieniowych. Zachowania samookaleczające będą oceniane za pomocą Skali Zachowań Samoagresywnych (ECAA Yale-Paris), szczególnie w podskali dotyczącej nasilenia, czasu trwania i częstotliwości takich zachowań. Globalny wycisk kliniczny zostanie wykorzystany na linii podstawowej, 2, 4, 6 i 8 tygodni (punkt końcowy).

Skala do oceny objawów pozytywnych, SAPS i krótka skala oceny psychiatrycznej, BPRS, Hamilton Anxiety Sclale, HAS i Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Ocena somatyczna: Próbka krwi z rutynowymi elementami związanymi z pełną morfologią krwi, kreatyniną, wodorowęglanami amoniaku w surowicy, ASAT/ALAT/γGT, profilem lipidowym glikemii oraz insuliną, greliną, leptyną, TG i HbA1c. Waga i rozmiar w celu obliczenia wskaźnika masy ciała. Scentralizowane stężenie leku we krwi na początku badania (bez leczenia), tydzień 4 i tydzień 8.

Projekt i oś czasu:

Selekcja zostanie przeprowadzona na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia, w tym próbki krwi. Włączenie i randomizacja są na początku badania i wszystkie oceny zostaną przeprowadzone.

Wizyty umawiane są w 2, 4, 6 i 8 tygodniu (punkt końcowy i koniec udziału pacjenta). Wszystkie skale są używane podczas wszystkich wizyt, a próbki biologiczne są pobierane podczas selekcji, włączenia, tygodnia 4 i tygodnia 8.