Studie av effekten av topiramat hos patienter med Prader Willi syndrom under 8 veckor (TOPRADER)

Vetenskaplig bakgrund och motivering av studien:

Patienter med en sällsynt sjukdom är ofta utmanande att behandla när de överväger psykotropisk behandling för beteendemässiga eller psykiatriska manifestationer. Det finns en viktig brist på tydliga data eller behandlingsriktlinjer för behandling av beteendestörningar hos patienter med intellektuella funktionsnedsättningar. Prader Willi syndrom (PWS) är ett paradigmatiskt exempel på en sådan sjukdom. Det är en sällsynt sjukdom med en uppskattad prevalens på 1:25 000 vid födseln. PWS är en genetisk sjukdom lokaliserad på kromosom 15 (15 q11-q13). Imprinting tystar de normala generna på 15 q11-Q13, vilket gör dem icke-funktionella, med faderns icke-präntade gener som raderas. Imprinting-effekten i denna region förklarar varför cirka 60 till 70 % av patienterna med PWS har en paternal deletion av 15q11-q13 (2). Ytterligare 25 till 35 % av patienterna har två kopior av moderns kromosom 15 (uniparental disomi). I sällsynta fall kan PWS vara associerat med translokation, mutation eller andra anomalier. Angelmans syndrom, som främst har associerats med autismspektrumstörningar, involverar samma genetiska region och är vanligtvis associerat med mutationer av den moderna allelen av UB3a-genen eller sällsynta deletioner. .

PWS-patienter uppträder i ett neonatalt hypotont tillstånd med brist på sug och ätvägran, vilket utvecklas till hyperfagi och besatthet av mat i spädbarns- eller tonåren. Dessutom har patienterna distinkta ansiktsdrag, såsom en smal panna, mandelformade ögon och en triangulär mun, samt en kortväxthet, relaterad till tillväxthormonbrist och små händer och fötter. Puberteten är ofta försenad eller ofullständig, och de flesta drabbade individer kan inte få barn. Denna ätstörning liknar mer en beroendestörning till mat än en traditionell ätstörning. PWS leder till svår fetma, vilket är en stor fråga förknippad med livskvalitet och medicinsk prognos.

Psykiatriska och kognitiva symtom hos patienter med PWS är allvarliga och har en viktig inverkan på det sociala och interpersonella livet. Patienter med PWS har ofta lätt till måttlig intellektuell funktionsnedsättning (ID), med inlärningssvårigheter och dåliga akademiska prestationer. De har särskilda svårigheter i matematik, beräkning och abstraktion, vilket kan vara relaterat till underdiagnostiserade neurovisuella funktionsnedsättningar. Det finns en stor individuell heterogenitet av språkstörningar, främst i morfosyntaxiska förmågor. Beteendenedsättningar inkluderar främst temperamentsutbrott, impulsivitet, känslomässigt ansvar och aggressivt beteende, såväl som självskadebeteende, såsom tvångsmässigt plockande av hud och slemhinnor (rektalt plockning), vilket kan leda till ett allvarligt sår och allvarliga infektioner. Patienter med disomi som grupp har allvarligare övergripande symtom än patienter med deletion.

När det gäller sambandet mellan PWS och schizofrenispektrumstörningar (SSD) har 5 studier använt standardiserade psykometriska verktyg för att bedöma psykiatriska diagnoser. SSD:er är primärt, men inte uteslutande, förknippade med disomi, och den kliniska diagnosen kan vara komplicerad. Med tanke på att disomi endast representerar 20 %, som mest, av patienterna, påverkar SSD mindre än 20 % av patienterna med PWS, troligen cirka 17 % eller 15 %. Det finns få studier inom området beteendebehandling vid PWS, de tyder på att risperidon för psykotiska symtom associerade med disomi, och N-acetylcystein för hudplockning kan vara effektiva. Dessutom och trots många studiebegränsningar identifierade utredarna lovande behandlingseffekter med topiramat för självskada och impulsiva/aggressiva beteenden. Hittills finns det bara en studie (öppen studie) för topiramat vid PWS.

Vårt mål är att bedöma effekt och tolerans av topiramat vid beteendestörningar hos patienter med PWS.

Huvudmål :

Bedöm effekten och toleransen av topiramat vid 200 mg/dag på hyperfagi (H), självskada (SI) och irritabilitet-impulsivity-beteende hos patienter med Prader Willi-syndrom under en 8 veckors uppföljning.

Sekundärt mål Bedöm tolerans och biverkningar av topiramat 200 mg/dag i denna specifika population.

Metodik:

Utredarna kommer att köra en multicentrisk dubbelblind placebokontrollerad randomiserad studie med öppenvårdspatienter i Paris och Toulouse och slutenvårdspatienter i Hendaye. Inklusionsperioden är 3 år för att få ett totalt antal deltagare på 125 slumpmässigt fördelade i två grupper (läkemedel vs placebo).

Den lokala etiska kommittén godkände denna forskning. Patienter och/eller deras föräldrar/vårdgivare ger informerat samtycke.

Huvudresultatmåttet kommer att vara Clinical Global Impression där gränsen kommer att vara att erhålla minst 1 vid CGI Improvement-poäng vid endpoint efter 8 veckors uppföljning.

Sekundärt utfall (psykometriska skalor och biologiska mått):

• Vikt, självskadebeteende, C-SHARP och A-SHARP (skala för självmordstankar, beroende på ålder), CONNERS Impulsivity, Dickens (hyperfagi)
• Bedömning av biverkningar; PANNS (för hallucinationer), Eysenck-ångest
• Och biologisk bedömning inklusive lipid, leverenzym, insulin, serumbikarbonat, leptin, amoniemia, ghrelin och HbA1c.

Instrument och bedömningar. Psykometriska skalor: Impulsivitet och aggressivt beteende kommer att utvärderas med irritabilitets underpoäng av avvikande beteende Checklista Barnens skala för fientlighet och aggressivitet: Reaktiv/Proaktiv (C-SHARP) för ungdomar upp till 16 år och The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reaktiv/Proaktiv (A-SHARP) för vuxna. Dickens frågeformulär, speciellt inriktat för PWS-patienter, kommer att användas för ätbeteende. Självskadebeteende kommer att bedömas med Scale of Self-Aggressive Behavior (ECAA Yale-Paris), särskilt i sub-skalan avseende svårighetsgrad, varaktighet och frekvens av sådant beteende. Clinical Global Impression kommer att användas vid baslinjen, 2, 4, 6 och 8 veckor (endpoint).

Skala för bedömning av positiva symtom, SAPS och Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS, Hamilton Anxiety Scale, HAS et Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Somatisk bedömning: Blodprov med rutinelement associerade med fullständigt blodvärde, kreatinin, amoniemia serumbikarbonat, ASAT/ALAT/γGT, glykemilipidprofil och insulin, ghrelin, leptin, TG och HbA1c. Vikt och storlek för att beräkna Body Mass Index. Centraliserad blodnivå av läkemedelskoncentration vid baslinjen (ingen behandling), vecka 4 och vecka 8.

Design och tidslinje:

Urval kommer att göras utifrån inklusions-/exkluderingskriterier inklusive blodprov. Inkludering och randomisering är vid baslinjen och alla bedömningar kommer att göras.

Besök är inplanerade till vecka 2, 4, 6 och 8 (slutpunkt och slut på patientdeltagande). Alla skalor används för alla besök och biologiskt prov tas vid urval, inklusion, vecka 4 och vecka 8.