Prader Willi 증후군 환자에서 8주간 Topiramate의 효능에 관한 연구 (TOPRADER)

연구의 과학적 배경 및 정당성 :

희귀 질환을 앓고 있는 환자는 행동 또는 정신 증상에 대한 향정신성 치료를 고려할 때 치료하기 어려운 경우가 많습니다. 지적 장애가 있는 환자의 행동 장애를 치료하기 위한 명확한 데이터 또는 치료 지침이 중요하지 않습니다. Prader Willi 증후군(PWS)은 그러한 질병의 전형적인 예입니다. 출생 시 유병률이 1:25,000으로 추정되는 희귀 질환입니다. PWS는 염색체 15(15 q11-q13)에 위치한 유전병입니다. 각인은 15 q11-Q13의 정상 유전자를 침묵시켜 부계의 각인되지 않은 유전자가 삭제되어 작동하지 않게 만듭니다. 이 영역의 각인 효과는 PWS 환자의 약 60~70%가 15q11-q13의 부계 결실을 갖는 이유를 설명합니다(2). 추가로 25~35%의 환자는 모계 15번 염색체 2개를 가지고 있습니다(단친 이염색체성). 드물게 PWS는 전좌, 돌연변이 또는 기타 이상과 관련될 수 있습니다. 주로 자폐 스펙트럼 장애와 관련이 있는 엔젤만 증후군은 동일한 유전적 영역을 포함하며 일반적으로 UB3a 유전자의 모계 대립 유전자의 돌연변이 또는 드문 결실과 관련이 있습니다. .

PWS 환자는 유아기 또는 청소년기에 과식증 및 음식에 대한 집착으로 진행되는 빨기 및 먹기 거부의 결손이 있는 신생아 저긴장 상태에 있습니다. 또한 환자들은 성장 호르몬 결핍 및 작은 손발과 관련하여 작은 키뿐만 아니라 좁은 이마, 아몬드 모양의 눈, 삼각형 입과 같은 뚜렷한 얼굴 특징을 가지고 있습니다. 사춘기는 종종 지연되거나 불완전하며 영향을 받은 대부분의 개인은 자녀를 가질 수 없습니다. 이 섭식 장애는 전통적인 섭식 장애보다 음식에 대한 중독성 장애와 더 유사합니다. PWS는 삶의 질 및 의학적 예후와 관련된 주요 문제인 심각한 비만으로 이어집니다.

PWS 환자의 정신 및 인지 증상은 중증이며 사회 및 대인 생활에 중요한 영향을 미칩니다. PWS 환자는 종종 학습 장애 및 낮은 학업 성취도와 함께 경도에서 중등도의 지적 장애(ID)가 있습니다. 그들은 수학, 계산 및 추상화에 특히 어려움이 있으며, 이는 과소 진단된 신경-시각 장애와 관련이 있을 수 있습니다. 주로 형태론적 능력에서 언어 장애의 개별적인 큰 이질성이 있습니다. 행동 장애에는 주로 성질 폭발, 충동성, 감정적 책임 및 공격적인 행동뿐만 아니라 피부와 점막을 강박적으로 뜯는(직장 뜯기)과 같은 자해 행동이 포함되며, 이로 인해 심각한 상처와 심각한 감염이 발생할 수 있습니다. 그룹으로서의 이염색체성 환자는 결실된 환자보다 전반적인 증상이 더 심각합니다.

PWS와 정신분열증 스펙트럼 장애(SSD) 사이의 관계와 관련하여 5개의 연구가 정신과 진단을 평가하기 위해 표준화된 정신 측정 도구를 활용했습니다. SSD는 배타적이지는 않지만 주로 이염색체증과 관련이 있으며 임상 진단이 복잡할 수 있습니다. 이염색체가 기껏해야 환자의 20%에 불과하다는 점을 고려할 때 SSD는 PWS 환자의 20% 미만, 대략 17% 또는 15%에 영향을 미칩니다. PWS의 행동 치료 분야에 대한 연구는 거의 없습니다. 그들은 이염색체증과 관련된 정신병적 증상에 대한 리스페리돈과 피부 따기에 대한 N-아세틸시스테인이 효율적일 수 있다고 제안합니다. 또한 많은 연구 한계에도 불구하고 연구자들은 자해 및 충동적/공격적 행동에 대한 토피라메이트의 유망한 치료 효과를 확인했습니다. 현재까지 PWS에서 토피라메이트에 대한 단 하나의 연구(공개 시험)가 있습니다.

우리의 목표는 PWS 환자의 행동 장애에 대한 토피라메이트의 효능과 내성을 평가하는 것입니다.

주요 목적 :

8주 추적 기간 동안 프라더 윌리 증후군 환자의 과식증(H), 자해(SI) 및 과민성-충동성 행동에 대한 200mg/일의 토피라메이트의 효능 및 내성을 평가합니다.

2차 목표 이 특정 모집단에서 토피라메이트 200mg/일의 내성 및 부작용을 평가합니다.

방법론 :

조사관은 파리와 툴루즈의 외래 환자와 앙다예의 입원 환자를 대상으로 다심 이중 맹검 위약 통제 무작위 시험을 실행할 것입니다. 두 그룹(약물 대 위약)에 무작위로 할당된 총 125명의 참가자 수를 확보하기 위해 포함 기간은 3년입니다.

지역 윤리 위원회는 이 연구를 승인했습니다. 환자 및/또는 부모/간병인은 정보에 입각한 동의를 제공합니다.

주요 결과 측정은 임상 전체 인상 임계값이 8주 후속 조치 후 종점에서 CGI 개선 점수에서 최소 1점을 얻는 것입니다.

2차 결과(정신 측정 척도 및 생물학적 측정):

• 체중, 자해 행동, C-SHARP 및 A-SHARP(나이에 따른 자살 생각 척도), CONNERS 충동성, Dickens(과식증)
• 부작용 평가; PANNS(환각), Eysenck 불안
• 및 지질, 간 효소, 인슐린, 혈청 중탄산염, 렙틴, 암모니아혈증, 그렐린 및 HbA1c를 포함하는 생물학적 평가.

도구 및 평가. 심리 측정 척도: 충동성 및 공격적 행동은 비정상 행동 체크리스트의 과민성 하위 점수로 평가됩니다. 적개심 및 공격성의 어린이 척도: 16세까지의 청소년을 위한 반응적/사후적(C-SHARP) 및 적개심 및 공격성의 성인 척도 : 성인을 위한 반응적/사후적(A-SHARP). 특히 PWS 환자를 대상으로 하는 Dickens 설문지가 식습관에 사용됩니다. 자해 행동은 자기 공격적 행동 척도(ECAA Yale-Paris)로 평가되며, 특히 그러한 행동의 심각도, 기간 및 빈도에 관한 하위 척도에서 평가됩니다. Clinical Global Impression은 기준선, 2주, 4주, 6주 및 8주(엔드포인트)에 사용됩니다.

양성 증상 평가 척도, SAPS 및 간략한 정신과 평가 척도, BPRS, Hamilton Anxiety Sclale, HAS et Columbia 자살 평가 분류 알고리즘(C-CASA).

체세포 평가: 전체 혈구 수, 크레아티닌, 암모니아혈증 혈청 중탄산염, ASAT/ALAT/γGT, 혈당 지질 프로필 및 인슐린, 그렐린, 렙틴, TG 및 HbA1c와 관련된 일상적인 요소가 있는 혈액 샘플. 체질량 지수를 계산하기 위한 무게와 크기. 기준선(치료 없음), 4주 및 8주에서 약물 농도의 중앙화된 혈중 농도.

디자인 및 타임라인:

혈액 샘플을 포함한 포함/제외 기준에 따라 선택됩니다. 포함 및 무작위화는 기준선에 있으며 모든 평가가 이루어집니다.

방문은 2주, 4주, 6주 및 8주(종료점 및 환자 참여 종료)에 예정되어 있습니다. 모든 척도는 모든 방문에 사용되며 생물학적 샘플은 선택, 포함, 4주 및 8주에 만들어집니다.