Tutkimus topiramaatin tehosta potilailla, joilla on Prader Willi -oireyhtymä yli 8 viikkoa (TOPRADER)

Tutkimuksen tieteellinen tausta ja perustelut:

Harvinaista sairautta sairastavien potilaiden hoito on usein haastavaa harkitessaan psykotrooppista hoitoa käyttäytymis- tai psykiatristen ilmenemismuotojen vuoksi. Selkeistä tiedoista tai hoito-ohjeista kehitysvammaisten potilaiden käyttäytymishäiriöiden hoitoon on selvästi puute. Prader Willin oireyhtymä (PWS) on paradigmaattinen esimerkki tällaisesta sairaudesta. Se on harvinainen sairaus, jonka arvioitu esiintyvyys on 1:25 000 syntymähetkellä. PWS on geneettinen sairaus, joka sijaitsee kromosomissa 15 (15 q11-q13). Painaminen hiljentää normaalit geenit 15 q11-Q13:een, mikä tekee niistä toimimattomia, ja isän geenit poistetaan. Tämän alueen painamisvaikutus selittää, miksi noin 60–70 %:lla PWS-potilaista on isän deleetio 15q11-q13 (2). Lisäksi 25–35 %:lla potilaista on kaksi kopiota äidin kromosomista 15 (uniiparentaalinen disomia). Harvoin PWS voi liittyä translokaatioon, mutaatioon tai muihin poikkeavuuksiin. Angelmanin oireyhtymä, joka on liitetty ensisijaisesti autismikirjon häiriöihin, käsittää saman geneettisen alueen ja liittyy yleensä UB3a-geenin äidin alleelin mutaatioihin tai harvinaisiin deleetioihin. .

PWS-potilaat ovat vastasyntyneen hypotonisessa tilassa, johon liittyy imemisen ja syömisen kieltäytymisen puute, joka etenee hyperfagiaksi ja pakkomielteeksi ruokaan vauva- tai nuoruudessa. Lisäksi potilailla on selkeitä kasvonpiirteitä, kuten kapea otsa, mantelinmuotoiset silmät ja kolmion muotoinen suu, sekä kasvuhormonin puutteesta johtuva lyhytkasvuisuus ja pienet kädet ja jalat. Murrosikä on usein viivästynyt tai epätäydellinen, eivätkä useimmat sairastuneet henkilöt pysty hankkimaan lapsia. Tämä syömishäiriö muistuttaa enemmän ruoan riippuvuushäiriötä kuin perinteistä syömishäiriötä. PWS johtaa vakavaan liikalihavuuteen, joka on tärkeä elämänlaatuun ja lääketieteelliseen ennusteeseen liittyvä ongelma.

PWS-potilaiden psykiatriset ja kognitiiviset oireet ovat vakavia ja niillä on suuri vaikutus sosiaaliseen ja ihmisten väliseen elämään. PWS-potilailla on usein lievä tai keskivaikea älyllinen vamma (ID), oppimisvaikeudet ja huonot akateemiset saavutukset. Heillä on erityisiä vaikeuksia matematiikassa, laskennassa ja abstraktiossa, mikä saattaa liittyä alidiagnosoituihin hermoston näköhäiriöihin. Kielivaurioissa on suuri yksilöllinen heterogeenisuus, pääasiassa morfosyntaksisissa kyvyissä. Käyttäytymishäiriöitä ovat pääasiassa luonteenpurkaukset, impulsiivisuus, emotionaalinen vastuu ja aggressiivinen käyttäytyminen sekä itsensä vahingoittava käyttäytyminen, kuten ihon ja limakalvojen pakkopoimiminen (peräsuolen poimiminen), mikä voi johtaa vakavaan haavaan ja vakaviin infektioihin. Potilailla, joilla on disomia ryhmänä, on vakavammat yleisoireet kuin potilailla, joilla on deleetio.

Mitä tulee PWS:n ja skitsofreniaspektrihäiriöiden (SSD:n) väliseen suhteeseen, viidessä tutkimuksessa on käytetty standardoituja psykometrisiä työkaluja psykiatristen diagnoosien arvioimiseen. SSD-levyt liittyvät ensisijaisesti, mutta ei yksinomaan, disomiaan, ja kliininen diagnoosi voi olla monimutkainen. Kun otetaan huomioon, että disomia edustaa vain 20 % potilaista, SSD:t vaikuttavat alle 20 %:iin PWS-potilaista, todennäköisimmin noin 17 % tai 15 %. PWS:n käyttäytymishoidosta on tehty vain vähän tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että risperidoni disomiaan liittyviin psykoottisiin oireisiin ja N-asetyylikysteiini ihon poimimiseen voivat olla tehokkaita. Lisäksi ja monista tutkimusrajoituksista huolimatta tutkijat havaitsivat lupaavia hoitovaikutuksia topiramaatilla itsensä vahingoittamiseen ja impulsiiviseen/aggressiiviseen käyttäytymiseen. Topiramaatista PWS:ssä on tähän mennessä tehty vain yksi tutkimus (avoin koe).

Tavoitteenamme on arvioida topiramaatin tehoa ja sietokykyä PWS-potilaiden käyttäytymishäiriöissä.

Päätavoite :

Arvioi topiramaatin teho ja sieto annoksella 200 mg/vrk hyperfagiassa (H), itsevammassa (SI) ja ärtyneisyys-impulsiivisuuskäyttäytymisessä potilailla, joilla on Prader Willi -syndrooma 8 viikon seurannan aikana.

Toissijainen tavoite Arvioi topiramaatin 200 mg/vrk sietokyky ja sivuvaikutukset tässä tietyssä populaatiossa.

Metodologia :

Tutkijat suorittavat monikeskisen lumelääkekontrolloidun satunnaistetun kaksoissokkotutkimuksen avopotilailla Pariisissa ja Toulousessa ja sairaalapotilailla Hendayessa. Osallistumisaika on 3 vuotta, jotta saadaan yhteensä 125 osallistujaa satunnaisesti kahteen ryhmään (lääke vs. lumelääke).

Paikallinen eettinen komitea hyväksyi tämän tutkimuksen. Potilaat ja/tai heidän vanhempansa/hoitajansa antavat tietoisen suostumuksen.

Päätulosmitta on kliininen kokonaisvaikutelma, jonka kynnysarvo on vähintään 1 CGI Improvement -pisteytyksen saaminen päätepisteessä 8 viikon seurannan jälkeen.

Toissijainen tulos (psykometriset asteikot ja biologiset mittaukset):

• Paino, itsensä vahingoittava käyttäytyminen, C-SHARP ja A-SHARP (itsemurha-ajatusten asteikko, iän mukaan), CONNERS-impulsiivisuus, Dickens (hyperfagia)
• Sivuvaikutusten arviointi; PANNS (hallusinaatioihin), Eysenck-ahdistus
• Ja biologinen arviointi, mukaan lukien lipidit, maksaentsyymi, insuliini, seerumibikarbonaatti, leptiini, amoniemia, greliini ja HbA1c.

Instrumentit ja arvioinnit. Psykometriset asteikot: Impulsiivisuus ja aggressiivinen käyttäytyminen arvioidaan poikkeavan käyttäytymisen tarkistuslistan ärtyneisyyden alapisteellä Lasten vihamielisyyden ja aggression asteikko: Reaktiivinen/proaktiivinen (C-SHARP) nuorille 16-vuotiaille asti ja aikuisten vihamielisyyden ja aggressiivisuuden asteikko. : Reaktiivinen/proaktiivinen (A-SHARP) aikuisille. Erityisesti PWS-potilaille suunnattua Dickens-kyselyä käytetään syömiskäyttäytymiseen. Itsevauriokäyttäytymistä arvioidaan itseaggressiivisen käyttäytymisen asteikolla (ECAA Yale-Paris), erityisesti ala-asteikolla, joka koskee tällaisen käyttäytymisen vakavuutta, kestoa ja esiintymistiheyttä. Kliinistä globaalia impressiota käytetään lähtötasolla, 2, 4, 6 ja 8 viikon kuluttua (päätepiste).

Scale for the Assesment of Positive Symptoms, SAPS ja Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS, Hamilton Anxiety Scale, HAS et Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Somaattinen arviointi: Verinäyte, joka sisältää rutiinielementtejä, jotka liittyvät täydelliseen verenkuvaan, kreatiniiniin, seerumin bikarbonaattiin, ASAT/ALAT/γGT:hen, glykemian lipidiprofiiliin ja insuliiniin, greliiniin, leptiiniin, TG:hen ja HbA1c:hen. Paino ja koko kehon massaindeksin laskemiseksi. Keskitetty veren lääkepitoisuuden taso lähtötilanteessa (ei hoitoa), viikolla 4 ja viikolla 8.

Suunnittelu ja aikajana:

Valinta tehdään sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien mukaan, mukaan lukien verinäyte. Inkluusio ja satunnaistaminen ovat lähtötasolla, ja kaikki arvioinnit tehdään.

Käynnit on suunniteltu viikoille 2, 4, 6 ja 8 (päätepiste ja potilaan osallistumisen loppu). Kaikkia vaakoja käytetään kaikissa käynneissä ja biologinen näyte otetaan valinnalla, sisällyttämisellä, viikolla 4 ja viikolla 8.