Studio dell'efficacia del topiramato in pazienti con sindrome di Prader Willi per oltre 8 settimane (TOPRADER)

Background scientifico e giustificazione dello studio:

I pazienti con una malattia rara sono spesso difficili da trattare quando si considera il trattamento psicotropo per manifestazioni comportamentali o psichiatriche. Vi è un'importante mancanza di dati chiari o linee guida terapeutiche per il trattamento dei disturbi comportamentali nei pazienti con disabilità intellettive. La sindrome di Prader Willi (PWS) è un esempio paradigmatico di tale malattia. È una malattia rara con una prevalenza stimata di 1:25.000 alla nascita. La PWS è una malattia genetica localizzata sul cromosoma 15 (15 q11-q13). L'imprinting silenzia i geni normali su 15 q11-Q13, rendendoli non funzionali, con l'eliminazione dei geni paterni non impressi. L'effetto dell'imprinting in questa regione spiega perché circa il 60-70% dei pazienti con PWS presenta una delezione paterna di 15q11-q13 (2). Un ulteriore 25-35% dei pazienti ha due copie del cromosoma 15 materno (disomia uniparentale). Raramente, la PWS può essere associata a traslocazione, mutazione o altre anomalie. La sindrome di Angelman, che è stata principalmente associata ai disturbi dello spettro autistico, coinvolge la stessa regione genetica ed è comunemente associata a mutazioni dell'allele materno del gene UB3a o rare delezioni. .

I pazienti con PWS presentano uno stato ipotonico neonatale con deficit di suzione e rifiuto di mangiare che progredisce con iperfagia e ossessione per il cibo nell'infanzia o nell'adolescenza. Inoltre, i pazienti hanno caratteristiche facciali distinte, come una fronte stretta, occhi a mandorla e una bocca triangolare, nonché una bassa statura, correlata alla carenza di ormone della crescita e mani e piedi piccoli. La pubertà è spesso ritardata o incompleta e la maggior parte delle persone colpite non è in grado di avere figli. Questo disturbo alimentare è più simile a un disturbo da dipendenza dal cibo che a un disturbo alimentare tradizionale. La PWS porta a una grave obesità, che è un problema importante associato alla qualità della vita e alla prognosi medica.

I sintomi psichiatrici e cognitivi nei pazienti con PWS sono gravi e hanno un impatto importante sulla vita sociale e interpersonale. I pazienti con PWS hanno spesso una disabilità intellettiva (ID) da lieve a moderata, con disturbi dell'apprendimento e scarsi risultati scolastici. Hanno particolari difficoltà in matematica, calcolo e astrazione, che possono essere correlate a menomazioni neurovisive sottodiagnosticate. Esiste una grande eterogeneità individuale di disturbi del linguaggio, principalmente nelle abilità morfosintassiche. Le menomazioni comportamentali includono prevalentemente scoppi d'ira, impulsività, responsabilità emotiva e comportamento aggressivo, nonché comportamenti autolesivi, come stuzzicare compulsivamente la pelle e le mucose (pizzicamento rettale), che possono portare a ferite gravi e infezioni gravi. I pazienti con disomia come gruppo hanno sintomi complessivi più gravi rispetto ai pazienti con una delezione.

Per quanto riguarda la relazione tra PWS e disturbi dello spettro schizofrenico (SSD), 5 studi hanno utilizzato strumenti psicometrici standardizzati per valutare le diagnosi psichiatriche. Le SSD sono principalmente, ma non esclusivamente, associate alla disomia e la diagnosi clinica può essere complicata. Considerando che la disomia rappresenta solo il 20%, al massimo, dei pazienti, le SSD colpiscono meno del 20% dei pazienti con PWS, molto probabilmente circa il 17% o il 15%. Ci sono pochi studi nel campo del trattamento comportamentale nella PWS che suggeriscono che il risperidone per i sintomi psicotici associati alla disomia e l'N-acetilcisteina per la dermatite potrebbero essere efficaci. Inoltre, nonostante i molti limiti dello studio, i ricercatori hanno identificato promettenti effetti terapeutici con topiramato per l'autolesionismo e i comportamenti impulsivi/aggressivi. Ad oggi esiste un solo studio (prova aperta) per il topiramato nella PWS.

Il nostro obiettivo è valutare l'efficacia e la tolleranza del topiramato nei disturbi comportamentali nei pazienti con PWS.

Obiettivo principale :

Valutare l'efficacia e la tolleranza del topiramato a 200 mg/die su iperfagia (H), autolesionismo (SI) e comportamento di irritabilità-impustività in pazienti con sindrome di Prader Willi durante un follow-up di 8 settimane.

Obiettivo secondario Valutare la tolleranza e gli effetti collaterali del topiramato 200 mg/die in questa specifica popolazione.

Metodologia :

I ricercatori eseguiranno uno studio randomizzato multicentrico in doppio cieco controllato con placebo con pazienti ambulatoriali a Parigi e Tolosa e pazienti ricoverati a Hendaye. Il periodo di inclusione è di 3 anni al fine di ottenere un numero totale di partecipanti di 125 assegnati in modo casuale in due gruppi (farmaco vs placebo).

Il Comitato Etico Locale ha approvato questa ricerca. I pazienti e/o i loro genitori/caregiver danno il consenso informato.

La misura dell'esito principale sarà la soglia dell'impressione clinica globale ottenuta almeno 1 al punteggio di miglioramento CGI all'endpoint dopo 8 settimane di follow-up.

Esito secondario (scale psicometriche e misure biologiche):

• Peso, comportamento autolesionistico, C-SHARP e A-SHARP (scala di ideazione suicidaria, in base all'età), CONNERS Impulsività, Dickens (iperfagia)
• Valutazione degli effetti collaterali; PANNS (per allucinazioni), Ansia di Eysenck
• E valutazione biologica che include lipidi, enzimi epatici, insulina, bicarbonato sierico, leptina, amoniemia, grelina e HbA1c.

Strumenti e valutazioni. Scale psicometriche: l'impulsività e il comportamento aggressivo saranno valutati con il sottopunteggio di irritabilità della lista di controllo del comportamento aberrante The Children's Scale of Hostility and Aggression: Reactive/Proactive (C-SHARP) per adolescenti fino a 16 anni e The Adult Scale of Hostility and Aggression : Reattivo/Proattivo (A-SHARP) per adulti. Il questionario Dickens, particolarmente orientato ai pazienti con PWS, verrà utilizzato per il comportamento alimentare. Il comportamento autolesionistico sarà valutato con la Scale of Self-Aggressive Behavior (ECAA Yale-Paris), in particolare nella sottoscala riguardante la gravità, la durata e la frequenza di tale comportamento. L'impressione clinica globale verrà utilizzata al basale, 2, 4, 6 e 8 settimane (endpoint).

Scala per la valutazione dei sintomi positivi, SAPS, e Breve scala di valutazione psichiatrica, BPRS, Hamilton Anxiety Sclale, HAS e Columbia Classification Algorithm of Suicide Assessment (C-CASA).

Valutazione somatica: campione di sangue con elementi di routine associati a emocromo completo, creatinina, bicarbonato sierico di amoniemia, ASAT/ALAT/γGT, profilo lipidico della glicemia e insulina, grelina, leptina, TG e HbA1c. Peso e dimensioni per calcolare l'indice di massa corporea. Livello ematico centralizzato della concentrazione del farmaco al basale (nessun trattamento), alla settimana 4 e alla settimana 8.

Progettazione e cronologia:

La selezione verrà effettuata in base ai criteri di inclusione/esclusione, incluso il prelievo di sangue. L'inclusione e la randomizzazione sono al basale e verranno effettuate tutte le valutazioni.

Le visite sono programmate alla settimana 2, 4, 6 e 8 (endpoint e fine della partecipazione del paziente). Tutte le scale vengono utilizzate per tutte le visite e il campione biologico viene effettuato alla selezione, inclusione, settimana 4 e settimana 8.