A topiramát hatásosságának vizsgálata Prader Willi-szindrómás betegeknél 8 hetesnél tovább (TOPRADER)

A tanulmány tudományos háttere és indoklása:

A ritka betegségben szenvedő betegek kezelése gyakran kihívást jelent, amikor pszichotróp kezelést fontolgatnak viselkedési vagy pszichiátriai megnyilvánulásai miatt. Az értelmi fogyatékos betegek viselkedési zavarainak kezeléséhez nagyon hiányoznak az egyértelmű adatok vagy kezelési irányelvek. A Prader Willi-szindróma (PWS) egy ilyen betegség paradigmatikus példája. Ritka betegség, születéskor becsült prevalenciája 1:25 000. A PWS egy genetikai betegség, amely a 15. kromoszómán található (15 q11-q13). Az imprinting elnémítja a normál géneket 15 q11-Q13-on, működésképtelenné teszi őket, az apai nem lenyomatolt géneket pedig töröljük. Az ebben a régióban tapasztalható imprinting hatás megmagyarázza, hogy a PWS-ben szenvedő betegek körülbelül 60-70%-ánál miért van 15q11-q13 apai deléció (2). A betegek további 25-35%-ának van két kópiája az anyai 15-ös kromoszómából (uniparentális diszómia). Ritkán a PWS transzlokációval, mutációval vagy más anomáliákkal társulhat. Az Angelman-szindróma, amelyet elsősorban az autizmus spektrum zavaraihoz kapcsoltak, ugyanazt a genetikai régiót érinti, és általában az UB3a gén anyai alléljának mutációihoz vagy ritka deléciókhoz köthető. .

A PWS-betegek újszülöttkori hipotóniás állapotban vannak, a szopás és az evés megtagadása miatt, ami csecsemő- vagy serdülőkorban hiperfágiával és étkezési megszállottságig terjed. Ezen túlmenően, a betegek arcvonásai eltérőek, mint például keskeny homlok, mandula alakú szemek és háromszögletű száj, valamint alacsony termetűek, ami a növekedési hormon hiányához kapcsolódik, valamint kis kezek és lábak. A pubertás gyakran késik vagy nem teljes, és a legtöbb érintett egyén nem tud gyermeket vállalni. Ez az étkezési zavar jobban hasonlít az ételfüggőséghez, mint a hagyományos étkezési zavarhoz. A PWS súlyos elhízáshoz vezet, ami az életminőséggel és az orvosi prognózissal kapcsolatos fő probléma.

A PWS-ben szenvedő betegek pszichiátriai és kognitív tünetei súlyosak, és jelentős hatással vannak a társadalmi és interperszonális életre. A PWS-ben szenvedő betegek gyakran enyhe vagy közepes értelmi fogyatékossággal (ID), tanulási zavarokkal és gyenge tanulmányi teljesítménnyel rendelkeznek. Különös nehézségeik vannak a matematikában, a számításban és az absztrakcióban, ami az aluldiagnosztizált idegi-látási károsodásokhoz vezethet. A nyelvi károsodások egyéni heterogenitása nagy, elsősorban a morfoszintaktikai képességekben. A viselkedési zavarok túlnyomórészt az indulatkitöréseket, az impulzivitást, az érzelmi felelősséget és az agresszív viselkedést, valamint az önsérülést okozó viselkedést, például a bőr és a nyálkahártya kényszeres szedését (végbélszedés) jelentik, ami súlyos sebekhez és súlyos fertőzésekhez vezethet. A diszzómiában szenvedő betegek csoportja súlyosabb általános tünetekkel rendelkezik, mint a deléciós betegek.

A PWS és a szkizofrénia spektrum zavarai (SSD-k) közötti kapcsolatot illetően 5 tanulmányban standardizált pszichometriai eszközöket használtak a pszichiátriai diagnózisok értékelésére. Az SSD-k elsősorban, de nem kizárólagosan diszzómiával járnak, és a klinikai diagnózis bonyolult lehet. Tekintettel arra, hogy a diszzómia a betegek legfeljebb 20%-át teszi ki, az SSD-k a PWS-ben szenvedő betegek kevesebb mint 20%-át érintik, nagy valószínűséggel körülbelül 17 vagy 15%-át. Kevés tanulmány létezik a PWS viselkedési kezelésének területén, amelyek azt sugallják, hogy a riszperidon a diszzómiával összefüggő pszichotikus tünetek kezelésére, az N-acetilcisztein pedig a bőrfelszedésre hatékony lehet. Ezen túlmenően és számos vizsgálati korlát ellenére a vizsgálók ígéretes kezelési hatásokat azonosítottak a topiramáttal az önsérülés és az impulzív/agresszív viselkedés esetén. Eddig csak egy vizsgálat (nyílt vizsgálat) létezik a topiramáttal PWS-ben.

Célunk a topiramát hatékonyságának és toleranciájának felmérése PWS-ben szenvedő betegek viselkedési zavaraiban.

Fő cél :

Értékelje a topiramát hatékonyságát és toleranciáját napi 200 mg-os adagban hyperphagia (H), önsérülés (SI) és ingerlékenység-impulzív viselkedés esetén Prader Willi-szindrómás betegeknél egy 8 hetes követés során.

Másodlagos cél A 200 mg/nap topiramát toleranciájának és mellékhatásainak értékelése ebben a specifikus populációban.

Módszertan:

A kutatók egy multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatot fognak lefolytatni párizsi és toulouse-i járóbetegekkel, valamint Hendaye-i fekvőbetegekkel. A felvételi időszak 3 év annak érdekében, hogy összesen 125 résztvevőt lehessen véletlenszerűen két csoportba osztani (gyógyszer kontra placebo).

A helyi etikai bizottság jóváhagyta ezt a kutatást. A betegek és/vagy szüleik/gondozóik tájékozott beleegyezését adják.

A fő eredménymérő a Clinical Global Impression, küszöbértéke az lesz, hogy legalább 1-et kapjunk a CGI Improvement pontozásnál a végponton 8 hetes követés után.

Másodlagos eredmény (pszichometriai skálák és biológiai mérések):

• Súly, önsérülési viselkedés, C-SHARP és A-SHARP (öngyilkossági gondolatok skála, életkor szerint), CONNERS impulzivitás, Dickens (hiperfágia)
• Mellékhatások értékelése; PANNS (hallucinációkra), Eysenck-szorongás
• És biológiai értékelés, beleértve a lipideket, a májenzimet, az inzulint, a szérumbikarbonátot, a leptint, az amoniémiát, a ghrelint és a HbA1c-t.

Eszközök és értékelések. Pszichometriai skálák: Az impulzivitást és az agresszív viselkedést az Aberrant Behavior Checklist ingerlékenységi alpontszámával kell értékelni. A Gyermekek ellenségeskedési és agressziós skálája: Reaktív/Proaktív (C-SHARP) serdülőknek 16 éves korig, valamint a Felnőtt ellenségeskedési és agressziós skála. : Reaktív/proaktív (A-SHARP) felnőtteknek. A Dickens-kérdőívet, amely különösen a PWS-betegekre irányult, az étkezési viselkedésre fogják használni. Az önsérülési viselkedést a Scale of Self-Aggressive Behavior (ECAA Yale-Párizs) segítségével értékeljük, különösen az ilyen viselkedés súlyosságára, időtartamára és gyakoriságára vonatkozó alskálán. A Clinical Global Impression az alapvonalon, a 2., 4., 6. és 8. héten (végpont) kerül felhasználásra.

Skála a pozitív tünetek értékeléséhez, SAPS és rövid pszichiátriai értékelési skála, BPRS, Hamilton szorongásskála, HAS et Columbia osztályozási algoritmusa az öngyilkosság értékeléséhez (C-CASA).

Szomatikus értékelés: Vérminta a teljes vérképhez kapcsolódó rutinelemekkel, kreatininnel, amoniemia szérum-hidrogén-karbonáttal, ASAT/ALAT/γGT-vel, glikémiás lipidprofillal és inzulinnal, ghrelinnel, leptinnel, TG-vel és HbA1c-vel. Súly és méret a testtömegindex kiszámításához. A gyógyszerkoncentráció központosított vérszintje a kiinduláskor (nincs kezelés), a 4. és a 8. héten.

Tervezés és idővonal:

A kiválasztás a felvételi/kizárási kritériumok alapján történik, beleértve a vérmintát is. A felvétel és a randomizálás az alaphelyzetben van, és minden értékelést elvégzünk.

A vizitekre a 2., 4., 6. és 8. héten kerül sor (a beteg részvételének végpontja és vége). Minden skálát használnak minden látogatáshoz, és biológiai mintát vesznek a kiválasztásnál, a felvételnél, a 4. és a 8. héten.