Alisertib 和 TAK-228 在患有人乳头瘤病毒 (HPV) 相关恶性肿瘤的参与者中的疗效

纳入标准：

1. 患有局部晚期或转移性 HPV 相关恶性肿瘤（宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌或口咽癌）的患者，标准疗法难以治愈或没有可带来临床益处的有效标准疗法。
2. 患者必须患有可测量的疾病，如 RECIST 1.1 所定义。
3. 18 岁或以上的男性或女性患者。
4. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2。
5. 对于女性： - 筛查访视前绝经至少 1 年，或 - 手术绝育，或 - 如果她们有生育能力，同意同时采用 1 种有效的避孕方法和 1 种额外的有效（屏障）方法，从签署知情同意书到 90 天（或更长时间，根据当地标签的规定 [例如 USPI、SmPC 等；]) 最后一次服用研究药物后或同意实行真正的禁欲，如果这符合患者的首选和通常的生活方式（定期禁欲 [例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法） ] 和戒断、仅使用杀精剂和哺乳期闭经都不是可接受的避孕方法。 女用和男用避孕套不应一起使用。）
6. 对于男性，即使进行了手术绝育（即输精管结扎术后状态），他们也必须： - 同意在整个研究治疗期间和研究药物最后一次给药后 120 天内采取高效的屏障避孕措施，或同意采取真正的避孕措施禁欲，当这符合患者的首选和通常的生活方式时（定期禁欲[例如，女性伴侣的日历、排卵、症状热、排卵后方法]和戒断、仅杀精子剂和哺乳期闭经不是可接受的避孕方法. 女用和男用避孕套不应一起使用。） -同意在本研究过程中或接受最后一剂研究药物后 120 天不捐献精子
7. 按照规定筛选临床实验室值： - 骨髓储备符合：绝对中性粒细胞计数 (ANC) >/= 1.5 x 10^9/L；血小板计数 >/= 100 x 10^9/L；血红蛋白 >/= 9 g/dL 在研究药物给药前 1 周内没有输血。 -肝脏：总胆红素 </= 1.5 x 正常值上限 (ULN)，转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶-AST/SGOT 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶-ALT/SGPT）</= 2.5 x ULN （</= 5 x ULN，如果存在肝转移）； -肾脏：根据 Cockcroft-Gault 估计或根据尿液收集（12 或 24 小时），肌酐清除率 >/=50 mL/min； -代谢：糖化血红蛋白 (HbA1c)<7.0%， 空腹血糖 (</= 130 mg/dL) 和空腹甘油三酯 </= 300 mg/dL；
8. 左心室射血分数 (LVEF) 至少 >/= 在第一次研究药物给药前 4 周内通过超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA) 测量的正常机构标准
9. 吞咽口服药物的能力。
10. 在执行任何不属于标准医疗护理的研究相关程序之前，必须给出自愿的书面同意，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
11. 有脑转移病史的患者有资格参加研究，前提是满足以下所有标准：-已经治疗的脑转移，->/= 3 个月内没有疾病进展或治疗后出血的证据，-关闭-在第一次给药前用地塞米松治疗 4 周，-不需要持续使用地塞米松或抗癫痫药物

排除标准：

1. 其他有临床意义的合并症，例如不受控制的肺部疾病、活动性中枢神经系统疾病、活动性感染或任何其他可能影响患者参与研究的情况。
2. 已知人类免疫缺陷病毒感染。
3. 已知乙型肝炎（他们检测出以下三种血液标记物中至少一种呈阳性（将在筛查时评估）：乙型肝炎表面抗原 (HBsAG)、乙型肝炎核心抗原抗体（抗-HBc），或乙型肝炎病毒载量 (HBV DNA)，或已知的活动性丙型肝炎感染。
4. 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病。
5. 在首次研究药物给药前 2 年内被诊断或治疗另一种恶性肿瘤，或先前被诊断患有另一种恶性肿瘤并有任何残留疾病的证据。 患有非黑色素瘤皮肤癌或任何类型的原位癌的患者如果已接受完全切除术，则不排除在外。
6. 怀孕或哺乳的女性受试者。 必须通过筛选期间获得的阴性血清 b-人绒毛膜促性腺激素 (b-hCG) 妊娠试验结果来确认受试者未怀孕。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验。
7. 无法或不愿吞咽口服药物。 由于既往胃肠道 (GI) 手术、胃肠道疾病或未知原因导致的吸收不良表现可能会改变吸收。 此外，肠气孔患者也被排除在外。
8. 在研究药物首次给药前 21 天内使用任何研究产品进行治疗。
9. 在第一次给药前的最后 6 个月内有以下任何一种病史：-缺血性心肌事件，包括需要治疗的心绞痛和动脉血运重建手术，-缺血性脑血管事件，包括短暂性脑缺血发作和动脉血运重建手术，-需要正性肌力支持（不包括地高辛）或严重（不受控制的）心律失常（包括心房扑动/颤动、心室颤动或室性心动过速），-放置起搏器以控制节律，-纽约心脏协会 (NYHA) III 级或IV 心力衰竭，-肺栓塞
10. 显着的活动性心血管或肺部疾病，包括： - 未控制的高血压（即收缩压 >180 毫米汞柱，舒张压 > 95 毫米汞柱）。 允许在第 1 周期第 1 天之前使用抗高血压药物控制高血压。 -肺动脉高压， -未控制的哮喘或通过动脉血气分析或室内空气脉搏血氧饱和度测定 O2 饱和度 < 90%， -严重的瓣膜病；严重反流或狭窄通过影像学检查独立于症状控制与药物干预，或瓣膜置换史， - 医学上显着（有症状的）心动过缓， - 需要植入式心脏除颤器的心律失常史， - 率校正 QT 间期（QTc）的基线延长)（例如，重复显示 QTc 间期 > 480 毫秒，或先天性长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速病史）
11. 控制不佳的糖尿病定义为糖化血红蛋白 (HbA1c) > 7%；如果满足所有其他纳入/排除标准，则可以将具有因皮质类固醇给药引起的短暂葡萄糖不耐受病史的患者纳入本研究。
12. 在研究药物首次给药前 1 周内用细胞色素 P450 (CYP) 3A4、CYP2C9 或 CYP2C19 的强抑制剂和/或诱导剂治疗。
13. 在研究治疗首次给药前 7 天内接受过皮质类固醇激素治疗，除非患者在研究治疗首次给药前连续服用不超过 15 mg/天的泼尼松或等效药物至少 1 个月。 允许使用低剂量类固醇来控制恶心和呕吐、局部使用类固醇和吸入类固醇。
14. 间歇性使用 PPI、H2 拮抗剂和抗酸剂（包括 carafate）仅在这些指南中允许：-PPI 直到 D-5 在第一次给药 alisertib 之前，并且在研究期间禁止，-H2 拮抗剂直到 D- 1 和 alisertib 给药完成后，-抗酸制剂直至给药前 2 小时和给药后 2 小时后
15. 放射治疗超过25%的骨髓。 整个盆腔辐射被认为超过 25%。
16. 先前的同种异体骨髓或器官移植。
17. 研究药物首次给药前 14 天内发生需要静脉内抗生素治疗的全身感染，或其他严重感染。
18. 严重的医学或精神疾病可能会干扰参与本临床研究。 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，包括不受控制的糖尿病、吸收不良、胰腺或小肠上段切除术、需要胰酶、任何会改变小肠吸收口服药物的情况，或可能增加风险的实验室异常与研究参与或调查产品管理相关，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
19. 在首次研究治疗给药前 14 天内接受过骨髓生长因子或血小板输注。
20. 之前使用过 Aurora A 激酶靶向药物，包括 alisertib
21. 已知的不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求。
22. 需要持续施用 H2 拮抗剂。