Alisertib en TAK-228 bij deelnemers met aan humaan papillomavirus (HPV) gerelateerde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde HPV-gerelateerde maligniteiten (cervicaal, vaginaal, vulvair, penis-, anaal- of orofarynxcarcinoom), ofwel refractair voor standaardtherapie of voor wie geen effectieve standaardtherapie beschikbaar is die klinisch voordeel oplevert.
2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd in RECIST 1.1.
3. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.
5. Voor vrouwen: - Postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek, OF - Chirurgisch steriel, OF - Als ze zwanger kunnen worden, spreek dan af om tegelijkertijd 1 effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende effectieve (barrière)methode toe te passen , vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen (of langer, zoals voorgeschreven door lokale etikettering [bijv. USPI, SmPC, etc;]) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel OF ga ermee akkoord om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden ] en onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
6. Voor mannen, zelfs als ze chirurgisch gesteriliseerd zijn (dwz status na vasectomie), moeten ze: - ermee instemmen om zeer effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de volledige behandelingsperiode van het onderzoek en tot 120 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF ermee instemmen echte onthouding, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden . Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.) - Ga ermee akkoord geen sperma te doneren in de loop van dit onderzoek of 120 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel
7. Screening van klinische laboratoriumwaarden zoals gespecificeerd: - Beenmergreserve consistent met: absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; aantal bloedplaatjes >/= 100 x 10^9/L; hemoglobine >/= 9 g/dL zonder transfusie binnen 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. -Hepatisch: totaal bilirubine </= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), transaminasen (aspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase-AST/SGOT en alanineaminotransferase/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= 5 x ULN indien levermetastasen aanwezig zijn); -Nier: creatinineklaring >/=50 ml/min gebaseerd op Cockcroft-Gault schatting of op basis van urineverzameling (12 of 24 uur); - Metabolisch: geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) <7,0%, nuchtere serumglucose (</= 130 mg/dL) en nuchtere triglyceriden </= 300 mg/dL;
8. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) moet ten minste >/= institutionele norm van normaal zijn, zoals gemeten door middel van echocardiogram (ECHO) of multiple gated acquisitie scan (MUGA) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
9. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken.
10. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking voor het onderzoek op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan: - Hersenmetastasen die zijn behandeld, - Geen bewijs van ziekteprogressie gedurende >/= 3 maanden of bloeding na behandeling, -Uit- behandeling met dexamethason gedurende 4 weken vóór toediening van de eerste dosis, - Geen voortdurende behoefte aan dexamethason of anti-epileptica

Uitsluitingscriteria:

1. Andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals ongecontroleerde longziekte, actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel, actieve infectie of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen.
2. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
3. Bekende hepatitis B (ze testen positief op de aanwezigheid van ten minste een van de volgende drie markers in het bloed (te evalueren bij screening): hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAG), antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc), of hepatitis B viral load (HBV DNA), of bekende actieve hepatitis C-infectie.
4. Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
5. Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
6. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is of borstvoeding geeft. Bevestiging dat de proefpersoon niet zwanger is, moet worden vastgesteld door een negatief serum-b-humaan choriongonadotrofine (b-hCG)-zwangerschapstestresultaat verkregen tijdens de screening. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen.
7. Onvermogen of onwil om orale medicatie in te slikken. Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale (GI) chirurgie, GI-ziekte of om een ​​onbekende reden die de absorptie kan veranderen. Daarnaast zijn ook patiënten met enterische huidmondjes uitgesloten.
8. Therapie met eventuele onderzoeksproducten binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen in de laatste 6 maanden vóór toediening van de eerste dosis van het geneesmiddel: - Ischemische myocardiale gebeurtenis, waaronder angina pectoris die therapie vereist en arteriële revascularisatieprocedures, - Ischemische cerebrovasculaire gebeurtenis, inclusief voorbijgaande ischemische aanval en arteriële revascularisatieprocedures, - Vereiste voor inotrope ondersteuning (exclusief digoxine) of ernstige (ongecontroleerde) hartritmestoornissen (inclusief atriale flutter/fibrillatie, ventriculaire fibrillatie of ventriculaire tachycardie), - Plaatsing van een pacemaker voor ritmecontrole, - New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV hartfalen, -Longembolie
10. Significante actieve cardiovasculaire of pulmonale ziekte waaronder: - Ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. systolische bloeddruk >180 mm Hg, diastolische bloeddruk > 95 mm Hg). Het gebruik van antihypertensiva om hypertensie onder controle te krijgen vóór dag 1 van cyclus 1 is toegestaan., - Pulmonale hypertensie, - Ongecontroleerde astma of O2-saturatie < 90% door arteriële bloedgasanalyse of pulsoximetrie op kamerlucht, - Significante klepaandoening; ernstige regurgitatie of stenose door middel van beeldvorming onafhankelijk van symptoomcontrole met medische interventie, of voorgeschiedenis van klepvervanging, - Medisch significante (symptomatische) bradycardie, - Voorgeschiedenis van aritmie waarvoor een implanteerbare defibrillator nodig is, - Basislijnverlenging van het frequentiegecorrigeerde QT-interval (QTc ) (bijv. herhaalde demonstratie van QTc-interval > 480 milliseconden, of voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom, of torsades de pointes)
11. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 7%; patiënten met een voorgeschiedenis van voorbijgaande glucose-intolerantie als gevolg van toediening van corticosteroïden kunnen aan deze studie worden toegevoegd als aan alle andere inclusie-/exclusiecriteria is voldaan.
12. Behandeling met sterke remmers en/of inductoren van cytochroom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 of CYP2C19 binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Ontvangst van corticosteroïden binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, tenzij de patiënt gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een continue dosis van niet meer dan 15 mg prednison of equivalent per dag heeft ingenomen. Het gebruik van lage doses steroïden voor de beheersing van misselijkheid en braken, lokaal gebruik van steroïden en inhalatiesteroïden zijn toegestaan.
14. Het intermitterende gebruik van PPI, H2-antagonisten en maagzuurremmers (inclusief karafaat) is alleen toegestaan ​​binnen deze richtlijnen: -PPI tot D-5 voorafgaand aan de eerste dosis alisertib en verboden voor de duur van het onderzoek, -H2-antagonisten tot D- 1 en nadat de dosering van alisertib is voltooid, -Antacida-formuleringen tot 2 uur vóór de dosering en na 2 uur na de dosering
15. Bestralingstherapie tot meer dan 25% van het beenmerg. Totale bekkenbestraling wordt beschouwd als meer dan 25%.
16. Eerdere allogene beenmerg- of orgaantransplantatie.
17. Systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of andere ernstige infectie.
18. Ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zal belemmeren. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen, waaronder ongecontroleerde diabetes, malabsorptie, resectie van de alvleesklier of bovenste dunne darm, behoefte aan pancreasenzymen, elke aandoening die de opname van orale medicatie in de dunne darm zou wijzigen, of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen geassocieerd met studiedeelname of toediening van onderzoeksproducten of kan interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan deze studie.
19. Toediening van myeloïde groeifactoren of bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
20. Voorafgaande toediening van een op Aurora A-kinase gericht middel, waaronder alisertib
21. Bekende geschiedenis van ongecontroleerd slaapapneusyndroom en andere aandoeningen die kunnen leiden tot overmatige slaperigheid overdag, zoals ernstige chronische obstructieve longziekte; behoefte aan extra zuurstof.
22. Vereiste voor constante toediening van H2-antagonist.