Alisertib og TAK-228 hos deltagere med humant papillomavirus (HPV) associeret malignitet

Inklusionskriterier:

1. Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk HPV-associeret malignitet (cervikal, vaginal, vulva, penis, anal eller oropharyngeal carcinom), enten refraktære over for standardbehandling, eller for hvilke der ikke er nogen effektiv standardterapi, der giver klinisk fordel, tilgængelig.
2. Patienter skal have målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1.
3. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2.
5. For kvinder: - Postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER - Kirurgisk sterile, ELLER - Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere)metode på samme tid , fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem 90 dage (eller længere, som påbudt af lokal mærkning [f.eks. USPI, produktresumé osv.]) efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ELLER acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) ] og abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.)
6. For mænd, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), skal de: - Indvillige i at praktisere højeffektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER acceptere at praktisere sandt abstinens, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder for den kvindelige partner] og abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder . Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen.) - Accepter ikke at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller 120 dage efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
7. Screening af kliniske laboratorieværdier som specificeret: -Knoglemarvsreserve i overensstemmelse med: absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; blodpladetal >/= 100 x 10^9/L; hæmoglobin >/= 9 g/dL uden transfusion inden for 1 uge før administration af studielægemidlet. -Lever: total bilirubin </= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase-ALT/SGPT) </= 2. (</= 5 x ULN hvis levermetastaser er til stede); -Nyre: kreatininclearance >/=50 ml/min baseret enten på Cockcroft-Gault-estimat eller baseret på urinopsamling (12 eller 24 timer); - Metabolisk: Glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) <7,0 %, fastende serumglukose (</= 130 mg/dL) og fastende triglycerider </= 300 mg/dL;
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) være mindst >/= institutionel standard af normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration
9. Evne til at sluge oral medicin.
10. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af patienten uden at det berører fremtidig lægebehandling.
11. Patienter, der har en historie med hjernemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:-Hjernemetastaser, der er blevet behandlet, -Ingen tegn på sygdomsprogression i >/= 3 måneder eller blødning efter behandling, -Off- behandling med dexamethason i 4 uger før administration af første dosis, -Ingen løbende behov for dexamethason eller antiepileptika

Ekskluderingskriterier:

1. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, såsom ukontrolleret lungesygdom, aktiv sygdom i centralnervesystemet, aktiv infektion eller enhver anden tilstand, der kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen.
2. Kendt human immundefekt virusinfektion.
3. Kendt hepatitis B (de testes positivt for tilstedeværelsen af ​​mindst én af følgende tre markører i blodet (skal evalueres ved screening): hepatitis B overfladeantigen (HBsAG), antistoffer mod hepatitis B kerneantigen (anti-HBc) eller hepatitis B viral load (HBV DNA) eller kendt aktiv hepatitis C-infektion.
4. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
5. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
6. Kvinde, der er gravid eller ammer. Bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum b-humant choriongonadotropin (b-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder.
7. Manglende evne eller vilje til at sluge oral medicin. Manifestationer af malabsorption på grund af tidligere gastrointestinal (GI) operation, GI-sygdom eller af en ukendt årsag, der kan ændre absorptionen. Derudover er patienter med enterisk stomata også udelukket.
8. Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 21 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
9. Anamnese med et eller flere af følgende inden for de sidste 6 måneder før administration af den første dosis af lægemidlet: - Iskæmisk myokardiehændelse, inklusive angina, der kræver behandling og arterierevaskulariseringsprocedurer - Iskæmisk cerebrovaskulær hændelse, inklusive forbigående iskæmisk anfald og arterierevaskulariseringsprocedurer - Krav til inotrop støtte (undtagen digoxin) eller alvorlig (ukontrolleret) hjertearytmi (inklusive atrieflimmer/flimmer, ventrikulær fibrillation eller ventrikulær takykardi), -Placering af en pacemaker til kontrol af rytme, -New York Class III Heart Association (NYHA) IV hjertesvigt, -Lungeemboli
10. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesygdom, herunder: - Ukontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk >180 mm Hg, diastolisk blodtryk > 95 mm Hg). Brug af antihypertensiva til at kontrollere hypertension før cyklus 1 dag 1 er tilladt., -Lungehypertension, -Ukontrolleret astma eller O2-mætning < 90 % ved arteriel blodgasanalyse eller pulsoximetri på rumluft, -Significant klapsygdom; alvorlig regurgitation eller stenose ved billeddannelse uafhængig af symptomkontrol med medicinsk intervention, eller historie med ventiludskiftning, -Medicinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi, -Historie om arytmi, der kræver en implanterbar hjertedefibrillator, -Baseline forlængelse af det frekvenskorrigerede QT-interval (QTc) ) (f.eks. gentagen demonstration af QTc-interval > 480 millisekunder, eller historie med medfødt langt QT-syndrom eller torsades de pointes)
11. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus defineret som glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 7%; Patienter med en anamnese med forbigående glucoseintolerance på grund af kortikosteroidadministration kan inkluderes i denne undersøgelse, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt.
12. Behandling med stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 inden for 1 uge forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
13. Modtagelse af kortikosteroider inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre patienten har taget en kontinuerlig dosis på højst 15 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 1 måned før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Lavdosis steroidbrug til kontrol af kvalme og opkastning, topisk steroidbrug og inhalerede steroider er tilladt.
14. Intermitterende brug af PPI, H2-antagonister og antacida (herunder carafat) er kun tilladt inden for disse retningslinjer: -PPI indtil D-5 før den første dosis af alisertib og forbudt i hele undersøgelsens varighed, -H2-antagonister indtil D- 1 og efter dosering af alisertib er udført, -Antacida formuleringer indtil 2 timer før dosering og efter 2 timer efter dosering
15. Strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
16. Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
17. Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
18. Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom vil sandsynligvis forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
19. Administration af myeloide vækstfaktorer eller blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
20. Forudgående administration af et Aurora A kinase-målrettet middel, inklusive alisertib
21. Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt.
22. Krav til konstant administration af H2-antagonist.