Alisertib és TAK-228 humán papilloma vírussal (HPV) összefüggő rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A lokálisan előrehaladott vagy áttétes HPV-ben szenvedő betegek rosszindulatú daganatot (nyaki, hüvelyi, szeméremtest, pénisz, anális vagy oropharyngealis karcinómát) társítanak, amely vagy refrakter a standard terápiára, vagy amelyre nem áll rendelkezésre olyan hatékony standard terápia, amely klinikai előnyökkel járna.
2. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1-ben meghatározottak szerint.
3. 18 éves vagy idősebb férfi vagy női betegek.
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van.
5. Nők esetében: - A szűrővizsgálat előtt legalább 1 évig posztmenopauzás, VAGY - Műtétileg steril, VAGY - Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 hatékony fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert. , a tájékoztatáson alapuló hozzájárulás aláírásától 90 napig (vagy tovább, a helyi címkézéstől függően [pl. USPI, SmPC stb.;])a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után VAGY beleegyezik a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van a páciens preferált és szokásos életmódjával (Időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek) ] és az elvonás, a csak spermicidek és a laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.)
6. Férfiak esetében, még akkor is, ha műtétileg sterilizálták (azaz vazektómia utáni állapot), a következőket kell tenniük: - Hozzá kell járulniuk ahhoz, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 120 napig, VAGY bele kell egyezniük, hogy igazat gyakorolnak. absztinencia, ha ez összhangban van a páciens preferált és megszokott életmódjával (időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek a női partnernél] és elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszer . A női és férfi óvszert nem szabad együtt használni.) - beleegyeznek abba, hogy nem adnak spermát a vizsgálat ideje alatt vagy 120 nappal azután, hogy megkapták az utolsó adag vizsgálati gyógyszert.
7. Klinikai laboratóriumi értékek szűrése a megadottak szerint: - Csontvelő tartalék megfelel: abszolút neutrofilszám (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; vérlemezkeszám >/= 100 x 10^9/L; hemoglobin >/= 9 g/dl transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül. -Máj: összbilirubin </= 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), transzaminázok (aszpartát-aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz-AST/SGOT és alanin-aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvics-transzamináz-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= a felső határérték 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen); - Vese: kreatinin-clearance >/=50 ml/perc vagy a Cockcroft-Gault becslés, vagy a vizeletgyűjtés alapján (12 vagy 24 óra); -Metabolikus: glikozilált hemoglobin (HbA1c) <7,0%, éhomi szérum glükóz (</= 130 mg/dL) és éhomi trigliceridek </= 300 mg/dL;
8. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) legalább >/= a normál intézményi standardnak felel meg, echocardiogrammal (ECHO) vagy többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) mérve az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül.
9. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
10. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
11. Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi áttétek szerepeltek, részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a következő kritériumok mindegyike teljesül: - Kezelt agyi áttétek, - Nincs bizonyíték a betegség progressziójára több mint 3 hónapig vagy vérzés a kezelés után, -Ki. dexametazon kezelés 4 hétig az első adag beadása előtt, - Nincs szükség folyamatos dexametazonra vagy epilepszia elleni gyógyszerekre

Kizárási kritériumok:

1. Egyéb klinikailag jelentős kísérőbetegségek, például kontrollálatlan tüdőbetegség, aktív központi idegrendszeri betegség, aktív fertőzés vagy bármely más olyan állapot, amely veszélyeztetheti a beteg vizsgálatban való részvételét.
2. Ismert humán immunhiány vírus fertőzés.
3. Ismert hepatitis B (pozitív a vérben a következő három marker közül legalább egy jelenlétére (a szűrés során értékelendő): hepatitis B felszíni antigén (HBsAG), hepatitis B magantigén elleni antitestek (anti-HBc), vagy hepatitis B vírusterhelés (HBV DNS), vagy ismert aktív hepatitis C fertőzés.
4. Bármilyen súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a jelen protokoll szerinti kezelés befejezését.
5. Más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása előtt 2 éven belül, vagy korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak. A nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő betegek nem zárhatók ki, ha teljes reszekción estek át.
6. Terhes vagy szoptató nő. A szűrés során kapott negatív szérum b-humán koriongonadotropin (b-hCG) terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre.
7. Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni az orális gyógyszert. Felszívódási zavar megnyilvánulásai korábbi gastrointestinalis (GI) műtét, GI-betegség vagy olyan ismeretlen ok miatt, amely megváltoztathatja a felszívódást. Ezenkívül az enterális sztómában szenvedő betegek szintén kizártak.
8. Terápia bármely vizsgálati készítménnyel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 21 napon belül.
9. A gyógyszer első adagjának beadása előtti elmúlt 6 hónapban az alábbiak bármelyike ​​előfordult: - Ischaemiás szívizom esemény, beleértve a kezelést igénylő anginát és az artéria revascularisatiós eljárásokat, - Ischaemiás cerebrovaszkuláris esemény, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot és az artéria revaszkularizációs eljárásokat, - Inotróp támogatás (kivéve a digoxint) vagy súlyos (kontrollálatlan) szívritmuszavar (beleértve a pitvarlebegést/fibrillációt, a kamrai fibrillációt vagy a kamrai tachycardiát), -Pacemaker elhelyezése a ritmus szabályozására, -New York Heart Association (NYHA) III. IV szívelégtelenség, -tüdőembólia
10. Jelentős aktív szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegség, beleértve: - Nem kontrollált magas vérnyomás (azaz szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 Hgmm). Antihipertenzív szerek használata a magas vérnyomás szabályozására az 1. ciklus 1. napja előtt megengedett. - Pulmonális hipertónia, - Nem kontrollált asztma vagy O2-telítettség < 90% artériás vérgáz-analízissel vagy szobalevegőn végzett pulzoximetriával, - Jelentős billentyűbetegség; súlyos regurgitáció vagy szűkület képalkotó vizsgálattal, amely független a tünetkontrolltól orvosi beavatkozással, vagy az anamnézisben szereplő billentyűcsere, - Orvosilag jelentős (tünetekkel járó) bradycardia, - Beültethető szívdefibrillátort igénylő aritmia anamnézisében, - A frekvencia szerint korrigált QT-intervallum (QTc) kiindulási megnyúlása ) (pl. 480 ezredmásodpercnél hosszabb QTc-intervallum ismételt kimutatása, vagy veleszületett hosszú QT-szindróma vagy torsades de pointes anamnézisében)
11. Rosszul kontrollált diabetes mellitus, mint glikozilált hemoglobin (HbA1c) > 7%; A kortikoszteroid adása miatt átmeneti glükóz intoleranciával rendelkező betegek bevonhatók ebbe a vizsgálatba, ha az összes többi felvételi/kizárási kritérium teljesül.
12. Kezelés erős citokróm P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 vagy CYP2C19 inhibitorokkal és/vagy induktorokkal a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 1 héten belül.
13. A kortikoszteroidok bevétele a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül, kivéve, ha a beteg folyamatos, legfeljebb 15 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű adagot kapott legalább 1 hónapig a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Alacsony dózisú szteroidok alkalmazása hányinger és hányás csillapítására, helyi szteroidhasználat és inhalációs szteroidok használata megengedett.
14. A PPI, H2-antagonisták és antacidok (beleértve a karafátot is) időszakos alkalmazása csak az alábbi irányelvek keretein belül megengedett: -PPI az első alisertib adag előtti D-5-ig és a vizsgálat időtartama alatt tilos, -H2-antagonisták D-ig. 1 és az alisertib adagolása után, - Antacid készítmények az adagolás előtt 2 órával és az adagolást követő 2 órával
15. Sugárterápia a csontvelő több mint 25%-ára. Az egész kismedencei sugárzás 25% felettinek tekinthető.
16. Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés.
17. Szisztémás fertőzés, amely intravénás antibiotikus kezelést igényel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül, vagy más súlyos fertőzés.
18. Súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség, amely valószínűleg akadályozza a klinikai vizsgálatban való részvételt. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a kontrollálatlan cukorbetegséget, felszívódási zavart, a hasnyálmirigy vagy a vékonybél felső részének reszekcióját, a hasnyálmirigy enzimek iránti igényt, minden olyan állapotot, amely módosítja az orális gyógyszerek vékonybélből történő felszívódását, vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a kockázatot összefüggésbe hozható a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való felvételre.
19. Mieloid növekedési faktorok vagy vérlemezke-transzfúzió beadása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül.
20. Aurora A kináz-célzott szer, beleértve az alisertibet, előzetes beadása
21. Ismert kontrollálatlan alvási apnoe szindróma és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak, például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénszükséglet.
22. A H2 antagonista állandó adagolásának követelménye.