Alisertib og TAK-228 i deltakere med humant papillomavirus (HPV) assosiert malignitet

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk HPV assosierer malignitet (cervikal, vaginal, vulva, penis, anal eller orofaryngeal karsinom), enten refraktære overfor standardbehandling eller for hvilke ingen effektiv standardbehandling som gir klinisk fordel er tilgjengelig.
2. Pasienter må ha målbar sykdom, som definert av RECIST 1.1.
3. Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2.
5. For kvinner: - Postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER - Kirurgisk sterile, ELLER - Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 1 effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere)metode samtidig , fra tidspunktet for signering av det informerte samtykket gjennom 90 dager (eller lenger, som påbudt av lokal merking [f.eks. USPI, SmPC, etc;]) etter den siste dosen av studiemedikamentet ELLER godta å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder) ] og abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
6. For menn, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), må de: - samtykke i å praktisere svært effektiv barriereprevensjon under hele studiens behandlingsperiode og gjennom 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER samtykke i å praktisere sant abstinens, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser, kun sæddrepende midler og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder . Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.) - Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller 120 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin
7. Screening av kliniske laboratorieverdier som spesifisert: -Beinmargsreserve i overensstemmelse med: absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; blodplateantall >/= 100 x 10^9/L; hemoglobin >/= 9 g/dL uten transfusjon innen 1 uke før administrasjon av studiemedisin. -Hepatisk: total bilirubin </= 1,5 x øvre normalgrense (ULN), transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase-AST/SGOT og alaninaminotransferase/serumglutamisk pyruvictransaminase-ALT/SGPT5 x ULN2. (</= 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede); -Nyre: kreatininclearance >/=50 ml/min basert enten på Cockcroft-Gault-estimat eller basert på urinsamling (12 eller 24 timer); - Metabolsk: glykosylert hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastende serumglukose (</= 130 mg/dL) og fastende triglyserider </= 300 mg/dL;
8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) være minst >/= institusjonell standard av normal målt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple gated acquisition scan (MUGA) innen 4 uker før første studielegemiddeladministrering
9. Evne til å svelge orale medisiner.
10. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
11. Pasienter som har en historie med hjernemetastaser er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt: -Hjernemetastaser som har blitt behandlet, -Ingen tegn på sykdomsprogresjon i >/= 3 måneder eller blødning etter behandling, -Off- behandling med deksametason i 4 uker før administrasjon av første dosering, -Ingen pågående behov for deksametason eller antiepileptika

Ekskluderingskriterier:

1. Andre klinisk signifikante komorbiditeter, som ukontrollert lungesykdom, aktiv sentralnervesystemsykdom, aktiv infeksjon eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien.
2. Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon.
3. Kjent hepatitt B (de tester positivt for tilstedeværelsen av minst én av følgende tre markører i blodet (skal evalueres ved screening): hepatitt B overflateantigen (HBsAG), antistoffer mot hepatitt B kjerneantigen (anti-HBc), eller hepatitt B viral belastning (HBV DNA), eller kjent aktiv hepatitt C-infeksjon.
4. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskerens mening potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen.
5. Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før administrering av den første dosen av studiemedikamentet, eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
6. Kvinne som er gravid eller ammer. Bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum b-humant koriongonadotropin (b-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner.
7. Manglende evne eller vilje til å svelge orale medisiner. Manifestasjoner av malabsorpsjon på grunn av tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi, GI-sykdom eller av ukjent grunn som kan endre absorpsjonen. I tillegg er pasienter med enterisk stomata også ekskludert.
8. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter innen 21 dager før første dose av studiemedikamentet.
9. Anamnese med noen av følgende i løpet av de siste 6 månedene før administrering av den første dosen av legemidlet: - Iskemisk myokardhendelse, inkludert angina som krever terapi og arterierevaskulariseringsprosedyrer, - Iskemisk cerebrovaskulær hendelse, inkludert forbigående iskemisk angrep og arterierevaskulariseringsprosedyrer, - Krav til inotrop støtte (unntatt digoksin) eller alvorlig (ukontrollert) hjertearytmi (inkludert atrieflutter/flimmer, ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi), -Plassering av en pacemaker for kontroll av rytmen, -New York Class III Heart Association (NYHA) IV hjertesvikt, -Lungeemboli
10. Betydelig aktiv kardiovaskulær eller lungesykdom inkludert: -Ukontrollert hypertensjon (dvs. systolisk blodtrykk >180 mm Hg, diastolisk blodtrykk > 95 mm Hg). Bruk av antihypertensiva for å kontrollere hypertensjon før syklus 1 dag 1 er tillatt., -Lungehypertensjon, -Ukontrollert astma eller O2-metning < 90 % ved arteriell blodgassanalyse eller pulsoksymetri på romluft, -signifikant klaffesykdom; alvorlig regurgitasjon eller stenose ved bildediagnostikk uavhengig av symptomkontroll med medisinsk intervensjon, eller historie med ventilerstatning, - Medisinsk signifikant (symptomatisk) bradykardi, - Historie om arytmi som krever en implanterbar hjertedefibrillator, - Grunnlinjeforlengelse av det frekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) ) (f.eks. gjentatt demonstrasjon av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historie med medfødt lang QT-syndrom, eller torsades de pointes)
11. Dårlig kontrollert diabetes mellitus definert som glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 7 %; Pasienter med en historie med forbigående glukoseintoleranse på grunn av kortikosteroidadministrasjon kan inkluderes i denne studien dersom alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
12. Behandling med sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 innen 1 uke før første dose av studiemedikamentet.
13. Mottak av kortikosteroider innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen, med mindre pasienten har tatt en kontinuerlig dose på ikke mer enn 15 mg/dag av prednison eller tilsvarende i minst 1 måned før første dose av studiebehandlingen. Lavdose steroidbruk for kontroll av kvalme og oppkast, lokal steroidbruk og inhalasjonssteroider er tillatt.
14. Periodisk bruk av PPI, H2-antagonister og antacida (inkludert karafat) er kun tillatt innenfor disse retningslinjene: -PPI til D-5 før den første dosen av alisertib og forbudt så lenge studien varer, -H2-antagonister inntil D- 1 og etter at doseringen av alisertib er utført, -Antacida formuleringer inntil 2 timer før dosering og etter 2 timer etter dosering
15. Strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
16. Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon.
17. Systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
18. Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
19. Administrering av myeloide vekstfaktorer eller blodplatetransfusjon innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
20. Tidligere administrering av et Aurora A kinase-målrettet middel, inkludert alisertib
21. Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen.
22. Krav til konstant administrering av H2-antagonist.