Alisertib och TAK-228 i deltagare med humant papillomvirus (HPV) associerade maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad HPV associerar malignitet (cervikal, vaginal, vulva, penis, anal eller orofaryngeal karcinom), antingen refraktära mot standardterapi eller för vilka ingen effektiv standardterapi som ger klinisk nytta är tillgänglig.
2. Patienter måste ha en mätbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST 1.1.
3. Manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2.
5. För kvinnor: - Postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, ELLER - Kirurgiskt sterila, ELLER - Om de är i fertil ålder, gå med på att praktisera 1 effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv (barriär)metod samtidigt , från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar (eller längre, enligt lokal märkning [t.ex. USPI, SmPC, etc;]) efter den sista dosen av studieläkemedlet ELLER gå med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder) ] och abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedel. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.)
6. För män, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status efter vasektomi), måste de: - Gå med på att utöva högeffektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER gå med på att utöva sant abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermisk, postovulationsmetoder för den kvinnliga partnern] och abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla preventivmedelsmetoder . Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans.) - Gå med på att inte donera spermier under studiens gång eller 120 dagar efter att de fått sin sista dos av studieläkemedlet
7. Screening av kliniska laboratorievärden enligt specificerade: -Benmärgsreserv överensstämmer med: absolut antal neutrofiler (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; trombocytantal >/= 100 x 10^9/L; hemoglobin >/= 9 g/dL utan transfusion inom 1 vecka före administrering av studieläkemedlet. -Hepatisk: total bilirubin </= 1,5 x övre normalgräns (ULN), transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas-AST/SGOT och alaninaminotransferas/serumglutamin-pyrodruvtransaminas-ALT/SGPT) </= 2. (</= 5 x ULN om levermetastaser finns); -Njure: kreatininclearance >/=50 ml/min baserat antingen på Cockcroft-Gaults uppskattning eller baserat på urininsamling (12 eller 24 timmar); -Metaboliskt: glykosylerat hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, fastande serumglukos (</= 130 mg/dL) och fastande triglycerider </= 300 mg/dL;
8. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) vara minst >/= institutionell standard av normal mätt med ekokardiogram (ECHO) eller multipel gated acquisition scan (MUGA) inom 4 veckor före första studieläkemedlets administrering
9. Förmåga att svälja orala mediciner.
10. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan återkallas av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
11. Patienter som har en historia av hjärnmetastaser är berättigade till studien förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:-Hjärnmetastaser som har behandlats, -Inga tecken på sjukdomsprogression i >/= 3 månader eller blödning efter behandling, -Off- behandling med dexametason i 4 veckor före administrering av den första dosen, - Inget pågående behov av dexametason eller antiepileptika

Exklusions kriterier:

1. Andra kliniskt signifikanta komorbiditeter, såsom okontrollerad lungsjukdom, aktiv sjukdom i centrala nervsystemet, aktiv infektion eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien.
2. Känd human immunbristvirusinfektion.
3. Känd hepatit B (de testar positivt för närvaron av minst en av följande tre markörer i blodet (som ska utvärderas vid screening): hepatit B ytantigen (HBsAG), antikroppar mot hepatit B kärnantigen (anti-HBc), eller hepatit B virusmängd (HBV DNA), eller känd aktiv hepatit C-infektion.
4. Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
5. Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före administrering av den första dosen av studieläkemedlet, eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ utesluts inte om de har genomgått fullständig resektion.
6. Kvinnlig försöksperson som är gravid eller ammar. Bekräftelse på att försökspersonen inte är gravid måste fastställas av ett negativt serum b-humant koriongonadotropin (b-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor.
7. Oförmåga eller ovilja att svälja oral medicin. Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal (GI) operation, GI-sjukdom eller av okänd anledning som kan förändra absorptionen. Dessutom utesluts även patienter med enterisk stomata.
8. Behandling med eventuella prövningsprodukter inom 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Historik med något av följande under de senaste 6 månaderna före administrering av den första dosen av läkemedlet: - Ischemisk myokardhändelse, inklusive angina som kräver terapi och artärrevaskulariseringsprocedurer, - Ischemisk cerebrovaskulär händelse, inklusive övergående ischemisk attack och artärrevaskulariseringsprocedurer, - Krav på inotropt stöd (exklusive digoxin) eller allvarlig (okontrollerad) hjärtarytmi (inklusive förmaksfladder/flimmer, ventrikelflimmer eller ventrikulär takykardi), -Placering av en pacemaker för kontroll av rytmen, -New York Class III Heart Association (NYHA) IV hjärtsvikt, -Lungemboli
10. Betydande aktiv kardiovaskulär eller lungsjukdom inklusive: -Okontrollerad hypertoni (d.v.s. systoliskt blodtryck >180 mm Hg, diastoliskt blodtryck > 95 mm Hg). Användning av antihypertensiva medel för att kontrollera hypertoni före Cykel 1 Dag 1 är tillåten., -Lunghypertoni, -Okontrollerad astma eller O2-mättnad < 90 % genom arteriell blodgasanalys eller pulsoximetri på rumsluft, -Betydande klaffsjukdom; allvarliga uppstötningar eller stenos genom avbildning oberoende av symtomkontroll med medicinsk intervention, eller tidigare klaffbyte, -Medicinskt signifikant (symptomatisk) bradykardi, -Historik om arytmi som kräver en implanterbar hjärtdefibrillator, -Baslinjeförlängning av det frekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) ) (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall > 480 millisekunder, eller historia av medfött långt QT-syndrom eller torsades de pointes)
11. Dåligt kontrollerad diabetes mellitus definierad som glykosylerat hemoglobin (HbA1c) > 7%; Patienter med en historia av övergående glukosintolerans på grund av administrering av kortikosteroider kan inkluderas i denna studie om alla andra inklusions-/exklusionskriterier är uppfyllda.
12. Behandling med starka hämmare och/eller inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 eller CYP2C19 inom 1 vecka före den första dosen av studieläkemedlet.
13. Mottagande av kortikosteroider inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, såvida inte patienten har tagit en kontinuerlig dos på högst 15 mg/dag av prednison eller motsvarande i minst 1 månad före första dosen av studiebehandlingen. Användning av lågdos steroider för kontroll av illamående och kräkningar, topikal steroidanvändning och inhalerade steroider är tillåtet.
14. Intermittent användning av PPI, H2-antagonister och antacida (inklusive karafat) är endast tillåten inom dessa riktlinjer: -PPI till D-5 före den första dosen av alisertib och förbjuden under hela studien, -H2-antagonister till D- 1 och efter att doseringen av alisertib är gjord, -Antacida formuleringar till 2 timmar före dosering och efter 2 timmar efter dosering
15. Strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %.
16. Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation.
17. Systemisk infektion som kräver IV-antibiotisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
18. Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom kommer sannolikt att störa deltagandet i denna kliniska studie. Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, behov av bukspottkörtelenzymer, alla tillstånd som skulle modifiera tunntarmens absorption av orala mediciner, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippas med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
19. Administrering av myeloida tillväxtfaktorer eller blodplättstransfusion inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
20. Tidigare administrering av ett Aurora A-kinasriktat medel, inklusive alisertib
21. Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre.
22. Krav på konstant administrering av H2-antagonist.