Алисертиб и TAK-228 у участников со злокачественными новообразованиями, связанными с вирусом папилломы человека (ВПЧ)

Критерии включения:

1. Пациенты с местнораспространенной или метастатической злокачественной опухолью, ассоциированной с ВПЧ (карцинома шейки матки, влагалища, вульвы, полового члена, анальная или орофарингеальная карцинома), либо рефрактерной к стандартной терапии, либо для которой недоступна эффективная стандартная терапия, обеспечивающая клиническую пользу.
2. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1.
3. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
5. Для женщин: - в постменопаузе не менее 1 года до скринингового визита, ИЛИ - Хирургически бесплодны, ИЛИ - Если они способны к деторождению, соглашаются применять 1 эффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно , с момента подписания информированного согласия в течение 90 дней (или дольше, как того требует местная маркировка [например. USPI, SmPC и т. д.;]) после последней дозы исследуемого препарата ИЛИ соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы ] и абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
6. Мужчины, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. в статусе после вазэктомии), должны: - согласиться применять высокоэффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ согласиться практиковать настоящую воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациентки (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстинентный синдром, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции . Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.) - Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или через 120 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
7. Скрининг клинических лабораторных показателей, как указано: - Резерв костного мозга соответствует: абсолютному количеству нейтрофилов (ANC)>/= 1,5 x 10 ^ 9 / л; количество тромбоцитов >/= 100 x 10^9/л; гемоглобин >/= 9 г/дл без переливания в течение 1 недели до введения исследуемого препарата. -Печень: общий билирубин </= 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки-AST/SGOT и аланинаминотрансфераза/глутаминовая пировиноградная трансаминаза сыворотки-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени); - Почечный: клиренс креатинина >/= 50 мл/мин на основе оценки Кокрофта-Голта или на основе сбора мочи (12 или 24 часа); - Метаболический: гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <7,0%, глюкоза сыворотки натощак (</= 130 мг/дл) и триглицериды натощак </= 300 мг/дл;
8. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть не менее >/= институционального стандарта нормы, измеренной с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
9. Способность проглатывать пероральные препараты.
10. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
11. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих критериев: метастазы в головной мозг, которые лечились, отсутствие признаков прогрессирования заболевания в течение >/= 3 месяцев или кровотечения после лечения, лечение дексаметазоном в течение 4 недель до введения первой дозы, - Нет постоянной потребности в дексаметазоне или противоэпилептических препаратах

Критерий исключения:

1. Другие клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, активное заболевание центральной нервной системы, активная инфекция или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
2. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека.
3. Известный гепатит В (положительный результат теста на наличие в крови по крайней мере одного из следующих трех маркеров (для оценки при скрининге): поверхностный антиген гепатита В (HBsAG), антитела против корового антигена гепатита В (анти-HBc) или Вирусная нагрузка гепатита В (ДНК ВГВ) или известная активная инфекция гепатита С.
4. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
5. Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до введения первой дозы исследуемого препарата или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
6. Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью. Подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с помощью сывороточного b-хорионического гонадотропина человека (b-hCG), полученным во время скрининга. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
7. Неспособность или нежелание глотать пероральные лекарства. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), заболеваний ЖКТ или по неизвестной причине, которые могут изменить абсорбцию. Кроме того, исключаются пациенты с кишечными устьицами.
8. Терапия любыми исследуемыми продуктами в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата.
9. История любого из следующего в течение последних 6 месяцев до введения первой дозы препарата: - Ишемическое поражение миокарда, включая стенокардию, требующую терапии и процедур реваскуляризации артерии, - Ишемическое нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку и процедуры реваскуляризации артерии, - Потребность в инотропной поддержке (за исключением дигоксина) или серьезной (неконтролируемой) сердечной аритмии (включая трепетание/фибрилляцию предсердий, фибрилляцию желудочков или желудочковую тахикардию), - Установка кардиостимулятора для контроля ритма, - Класс III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или IV сердечная недостаточность, -легочная эмболия
10. Значительное активное сердечно-сосудистое или легочное заболевание, включая: - неконтролируемую гипертензию (т. е. систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.). Разрешено использование антигипертензивных средств для контроля артериальной гипертензии перед 1-м днем ​​цикла., - Легочная гипертензия, - Неконтролируемая астма или сатурация O2 < 90% по анализу газов артериальной крови или пульсоксиметрии на воздухе в помещении, - Значительные пороки клапанов; тяжелая регургитация или стеноз по данным визуализации, независимо от контроля симптомов с помощью медицинского вмешательства или замены клапана в анамнезе, - значимая с медицинской точки зрения (симптоматическая) брадикардия, - история аритмии, требующая имплантации сердечного дефибриллятора, - исходное удлинение интервала QT с коррекцией частоты (QTc ) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд, или наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT в анамнезе, или пируэтная тахикардия)
11. Плохо контролируемый сахарный диабет, определяемый как гликозилированный гемоглобин (HbA1c) > 7%; пациенты с транзиторной непереносимостью глюкозы в анамнезе из-за введения кортикостероидов могут быть включены в это исследование, если соблюдены все другие критерии включения/исключения.
12. Лечение сильными ингибиторами и/или индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 или CYP2C19 в течение 1 недели, предшествующей первой дозе исследуемого препарата.
13. Прием кортикостероидов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, если только пациент не принимал непрерывную дозу преднизолона или его эквивалента не более 15 мг/сут в течение как минимум 1 месяца до первой дозы исследуемого препарата. Допускается применение низких доз стероидов для контроля тошноты и рвоты, местное применение стероидов и ингаляционные стероиды.
14. Прерывистое применение ИПП, Н2-антагонистов и антацидов (включая карафат) разрешено только в соответствии с данными рекомендациями: -ИПП до Д-5 до первой дозы алисертиба и запрещено на время исследования, -Н2-антагонисты до Д- 1 и после приема алисертиба, - Антацидные составы за 2 часа до приема и через 2 часа после приема
15. Лучевая терапия на более чем 25% костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
16. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или органов.
17. Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция.
18. Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
19. Введение миелоидных факторов роста или переливание тромбоцитов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
20. Предварительное введение агента, нацеленного на киназу Aurora A, включая алисертиб
21. Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде.
22. Необходимость постоянного введения антагониста H2.