Alisertibi ja TAK-228 ihmisillä, joilla on ihmisen papilloomavirukseen (HPV) liittyviä pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen HPV, liittyy pahanlaatuinen kasvain (kohdunkaulan, emättimen, ulkosynnyttimen, peniksen, peräaukon tai suunnielun syöpä), joka joko ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole saatavilla tehokasta, kliinistä hyötyä tuottavaa standardihoitoa.
2. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määritelmän mukaisesti.
3. 18-vuotiaat tai vanhemmat mies- tai naispotilaat.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.
5. Naiset: - Postmenopausaalisilla vähintään 1 vuosi ennen seulontakäyntiä TAI - Kirurgisesti steriilejä, TAI - Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostukaa käyttämään yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää ja yhtä tehokasta (este)menetelmää samanaikaisesti , tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 90 päivään (tai pidempään paikallisen merkinnän mukaisesti [esim. USPI, SmPC jne;]) viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen TAI suostut harjoittamaan todellista raittiutta, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista (jaksollinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät ] ja vieroitus, vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorrea eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.)
6. Miesten, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. tila vasektomian jälkeen), heidän on: - suostuttava käyttämään erittäin tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen TAI suostuttava harjoittamaan totta. raittius, kun tämä on sopusoinnussa potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, postovulaatiomenetelmät naiskumppanille] ja vieroitus, pelkkää siittiöitä ja imetyksen aiheuttama kuukautiset eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä . Naisten ja miesten kondomeja ei tule käyttää yhdessä.) - suostuvat olemaan luovuttamatta siittiöitä tämän tutkimuksen aikana tai 120 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen vastaanottamisen jälkeen
7. Kliinisten laboratorioarvojen seulonta spesifikaation mukaisesti: - Luuytimen reservi, joka vastaa: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l; verihiutaleiden määrä >/= 100 x 10^9/l; hemoglobiini >/= 9 g/dl ilman verensiirtoa 1 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista. - Maksa: kokonaisbilirubiini </= 1,5 x normaalin yläraja (ULN), transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi-AST/SGOT ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy); - Munuaiset: kreatiniinipuhdistuma >/=50 ml/min perustuen joko Cockcroft-Gault-arvioon tai virtsankeräykseen (12 tai 24 tuntia); -Metabolia: Glykosyloitu hemoglobiini (HbA1c) <7,0 % seerumin paastoglukoosi (</= 130 mg/dl) ja paastotriglyseridit </= 300 mg/dl;
8. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on vähintään >/= laitosstandardi normaalista mitattuna sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
9. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
10. Vapaaehtoinen kirjallinen suostumus on annettava ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa tavanomaista lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että potilas voi peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
11. Potilaat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia tutkimukseen, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: - Aivometastaasit, jotka on hoidettu, - Ei näyttöä taudin etenemisestä >/= 3 kuukauteen tai verenvuotoa hoidon jälkeen, - Pois deksametasonihoito 4 viikon ajan ennen ensimmäisen annoksen antamista, - Ei jatkuvaa tarvetta deksametasonille tai epilepsialääkkeille

Poissulkemiskriteerit:

1. Muut kliinisesti merkittävät rinnakkaissairaudet, kuten hallitsematon keuhkosairaus, aktiivinen keskushermostosairaus, aktiivinen infektio tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen.
2. Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio.
3. Tunnettu B-hepatiitti (niiden testitulos on positiivinen vähintään yhden seuraavista kolmesta markkerista veressä (arvioitava seulonnassa): hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAG), vasta-aineet hepatiitti B -ydinantigeeniä vastaan ​​(anti-HBc) tai hepatiitti B -viruskuorma (HBV DNA) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -infektio.
4. Mikä tahansa vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka voi tutkijan mielestä mahdollisesti häiritä tämän protokollan mukaisen hoidon loppuunsaattamista.
5. Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen annoksen antamista, tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäljellä olevasta sairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
6. Naishenkilö, joka on raskaana tai imettää. Vahvistus siitä, että tutkittava ei ole raskaana, on osoitettava negatiivisella seerumin b-ihmisen koriongonadotropiinin (b-hCG) raskaustestin tuloksella, joka on saatu seulonnan aikana. Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla.
7. Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä suun kautta otettavaa lääkettä. Imeytymishäiriö, joka johtuu aikaisemmasta maha-suolikanavan (GI) leikkauksesta, GI-sairaudesta tai tuntemattomasta syystä, joka voi muuttaa imeytymistä. Lisäksi suljetaan pois potilaat, joilla on enteerinen avanne.
8. Hoito millä tahansa tutkimusvalmisteella 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Jos sinulla on ollut jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ensimmäisen lääkkeen antoa: - iskeeminen sydänlihastapahtuma, mukaan lukien angina pectoris, joka vaatii hoitoa ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet, - iskeeminen aivoverisuonitapahtuma, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus ja valtimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet, - Inotrooppisen tuen tarve (paitsi digoksiini) tai vakava (hallitsematon) sydämen rytmihäiriö (mukaan lukien eteislepatus/värinä, kammiovärinä tai kammiotakykardia), -tahdistimen sijoittaminen rytmin hallintaan, -New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV sydämen vajaatoiminta, -keuhkoembolia
10. Merkittävä aktiivinen sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus, mukaan lukien: - Hallitsematon verenpainetauti (eli systolinen verenpaine > 180 mm Hg, diastolinen verenpaine > 95 mm Hg). Verenpainelääkkeiden käyttö verenpaineen hallintaan ennen syklin 1 päivää 1 on sallittu. - Keuhkoverenpainetauti, - Hallitsematon astma tai O2-saturaatio < 90 % valtimoveren kaasuanalyysillä tai huoneilman pulssioksimetrialla, - Merkittävä läppäsairaus; vakava regurgitaatio tai ahtauma kuvantamisella riippumatta oireiden hallinnasta lääketieteellisellä toimenpiteellä tai aiemmasta läpän vaihdosta, - Lääketieteellisesti merkittävä (oireinen) bradykardia - Historiallinen rytmihäiriö, joka vaatii implantoitavaa sydämen defibrillaattoria - Nopeuskorjatun QT-ajan (QTc) lähtötilanteen pidentyminen ) (esim. toistuva osoitus QTc-ajan yli 480 millisekunnista tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes)
11. Huonosti hallinnassa oleva diabetes mellitus määritellään glykosyloituneeksi hemoglobiiniksi (HbA1c) > 7 %; potilaat, joilla on ollut ohimenevä glukoosi-intoleranssi kortikosteroidien antamisen vuoksi, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, jos kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät.
12. Hoito sytokromi P450 (CYP) 3A4:n, CYP2C9:n tai CYP2C19:n vahvoilla estäjillä ja/tai indusoijilla 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
13. Kortikosteroidien saaminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, ellei potilas ole käyttänyt jatkuvaa annosta korkeintaan 15 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa vähintään 1 kuukauden ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pieniannoksisten steroidien käyttö pahoinvoinnin ja oksentelun hillitsemiseksi, paikallinen steroidien käyttö ja inhaloitavat steroidit ovat sallittuja.
14. PPI:n, H2-antagonistien ja antasidien (mukaan lukien karafaatti) ajoittainen käyttö on sallittua vain näissä ohjeissa: -PPI D-5 asti ennen ensimmäistä alisertib-annosta ja kielletty tutkimuksen ajan, -H2-antagonistit D- asti. 1 ja sen jälkeen, kun alisertibin annostus on suoritettu, - Antasidivalmisteet 2 tuntia ennen annostelua ja 2 tunnin kuluttua annostelusta
15. Sädehoito yli 25 %:iin luuytimestä. Koko lantion säteilyn katsotaan olevan yli 25 %.
16. Aikaisempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto.
17. Systeeminen infektio, joka vaatii IV-antibioottihoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tai muu vakava infektio.
18. Vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka todennäköisesti häiritsee osallistumista tähän kliiniseen tutkimukseen. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes, imeytymishäiriö, haiman tai ylemmän ohutsuolen resektio, haiman entsyymien tarve, mikä tahansa tila, joka muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä ohutsuolesta, tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä riskiä liittyy tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilasta sopimattomaksi tähän tutkimukseen.
19. Myelooisten kasvutekijöiden tai verihiutaleiden siirto 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
20. Aurora A -kinaasikohdistetun aineen, mukaan lukien alisertibin, antaminen etukäteen
21. Tunnettu hallitsematon uniapneaoireyhtymä ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve.
22. Vaatimus H2-antagonistin jatkuvalle antamiselle.