Alisertib y TAK-228 en participantes con neoplasias malignas asociadas al virus del papiloma humano (VPH)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con VPH localmente avanzado o metastásico asociado a cáncer (carcinoma de cuello uterino, vagina, vulva, pene, ano u orofaringe), refractarios a la terapia estándar o para los que no se dispone de una terapia estándar eficaz que confiera un beneficio clínico.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, tal como se define en RECIST 1.1.
3. Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
5. Para mujeres: - Posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O - Quirúrgicamente estériles, O - Si están en edad fértil, aceptan practicar 1 método anticonceptivo efectivo y 1 método adicional efectivo (barrera), al mismo tiempo , desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más, según lo exija el etiquetado local [p. USPI, SmPC, etc;]) después de la última dosis del fármaco del estudio O aceptar practicar una verdadera abstinencia, cuando esto esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (abstinencia periódica [p. ] y la abstinencia, los espermicidas solos y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
6. Para los hombres, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben: - Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera altamente efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O aceptar practicar abstinencia, cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente (la abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, sintotérmico, métodos posovulatorios para la pareja femenina] y la abstinencia, los espermicidas únicamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables . Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos). - Aceptar no donar esperma durante el curso de este estudio o 120 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio
7. Valores de laboratorio clínico de detección como se especifica: -Reserva de médula ósea consistente con: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; recuento de plaquetas >/= 100 x 10^9/L; hemoglobina >/= 9 g/dL sin transfusión dentro de la semana anterior a la administración del fármaco del estudio. -Hepáticos: bilirrubina total </= 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica-AST/SGOT y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica-ALT/SGPT) </= 2,5 x LSN (</= 5 x LSN si hay metástasis hepáticas); -Renal: aclaramiento de creatinina >/= 50 ml/min según la estimación de Cockcroft-Gault o según la recolección de orina (12 o 24 horas); -Metabólico: Hemoglobina glicosilada (HbA1c)<7,0%, glucosa sérica en ayunas (</= 130 mg/dL) y triglicéridos en ayunas </= 300 mg/dL;
8. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) debe ser al menos >/= el estándar institucional de la normalidad según lo medido por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición sincronizada múltiple (MUGA, por sus siglas en inglés) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
9. Capacidad para tragar medicamentos orales.
10. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
11. Los pacientes que tienen antecedentes de metástasis cerebrales son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todos los siguientes criterios: - Metástasis cerebrales que hayan sido tratadas, - Sin evidencia de progresión de la enfermedad durante >/= 3 meses o hemorragia después del tratamiento, - Desactivado - tratamiento con dexametasona durante 4 semanas antes de la administración de la primera dosis, - No hay necesidad continua de dexametasona o medicamentos antiepilépticos

Criterio de exclusión:

1. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad pulmonar no controlada, enfermedad activa del sistema nervioso central, infección activa o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.
2. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
3. Hepatitis B conocida (dan positivo por la presencia de al menos uno de los siguientes tres marcadores en sangre (que se evaluarán en el cribado): antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG), anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B (anti-HBc) o carga viral de hepatitis B (ADN del VHB), o infección activa conocida de hepatitis C.
4. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
5. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio, o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
6. Sujeto femenino que está embarazada o amamantando. La confirmación de que el sujeto no está embarazada debe establecerse mediante un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana b (b-hCG) en suero obtenido durante la selección. No se requieren pruebas de embarazo para mujeres posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente.
7. Incapacidad o falta de voluntad para tragar medicamentos orales. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal (GI) previa, enfermedad GI o por una razón desconocida que puede alterar la absorción. Además, también se excluyen los pacientes con estomas entéricos.
8. Terapia con cualquier producto en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Antecedentes de cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la administración de la primera dosis del fármaco: - Evento isquémico de miocardio, incluida la angina que requiere tratamiento y procedimientos de revascularización arterial, - Evento isquémico cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio y procedimientos de revascularización arterial, - Requerimiento de soporte inotrópico (excluyendo digoxina) o arritmia cardíaca grave (no controlada) (incluyendo aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular), - Colocación de un marcapasos para controlar el ritmo, - Clase III de la New York Heart Association (NYHA) o Insuficiencia cardíaca IV, -embolia pulmonar
10. Enfermedad cardiovascular o pulmonar activa significativa que incluye: - Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica >180 mm Hg, presión arterial diastólica > 95 mm Hg). Se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del Día 1 del Ciclo 1., - Hipertensión pulmonar, - Asma no controlada o saturación de O2 < 90% mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente, - Enfermedad valvular significativa; regurgitación grave o estenosis por estudios de imagen independientes del control de los síntomas con intervención médica, o antecedentes de reemplazo de válvula, -bradicardia médicamente significativa (sintomática), -antecedentes de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable, -prolongación inicial del intervalo QT corregido por frecuencia (QTc ) (p. ej., demostración repetida de intervalo QTc > 480 milisegundos, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito, o torsades de pointes)
11. Diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; los pacientes con antecedentes de intolerancia a la glucosa transitoria debido a la administración de corticosteroides pueden participar en este estudio si se cumplen todos los demás criterios de inclusión/exclusión.
12. Tratamiento con inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 o CYP2C19 en la semana anterior a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Recibir corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que el paciente haya estado tomando una dosis continua de no más de 15 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de dosis bajas de esteroides para el control de las náuseas y los vómitos, el uso de esteroides tópicos y los esteroides inhalados.
14. El uso intermitente de IBP, antagonistas H2 y antiácidos (incluido el carafato) solo está permitido dentro de estas pautas: -IBP hasta D-5 antes de la primera dosis de alisertib y prohibido durante la duración del estudio, -Antagónicos H2 hasta D- 1 y después de la dosificación de alisertib, -Formulaciones antiácidas hasta 2 horas antes de la dosificación y después de 2 horas después de la dosificación
15. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
16. Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano.
17. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
18. Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.
19. Administración de factores de crecimiento mieloide o transfusión de plaquetas dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Administración previa de un agente dirigido a la cinasa Aurora A, incluido alisertib
21. Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario.
22. Requerimiento de administración constante de antagonista H2.