Alisertib e TAK-228 nei partecipanti con tumori maligni associati al virus del papilloma umano (HPV)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con tumore maligno associato all'HPV localmente avanzato o metastatico (carcinoma cervicale, vaginale, vulvare, penieno, anale o orofaringeo), refrattari alla terapia standard o per i quali non è disponibile alcuna terapia standard efficace che conferisca beneficio clinico.
2. I pazienti devono avere una malattia misurabile, come definito da RECIST 1.1.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
5. Per le donne: - Postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE - Chirurgicamente sterili, OPPURE - Se sono in età fertile, accettano di praticare 1 metodo contraccettivo efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera), allo stesso tempo , dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più, come richiesto dall'etichettatura locale [ad es. USPI, RCP, ecc;]) dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio OPPURE accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente (astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulazione ] e l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.)
6. Per gli uomini, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post-vasectomia), devono: - Accettare di praticare una contraccezione di barriera altamente efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, OPPURE accettare di praticare il vero l'astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente (astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulazione per la partner femminile] e astinenza, soli spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili . I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme.) - Accetta di non donare lo sperma durante il corso di questo studio o 120 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio
7. Screening dei valori clinici di laboratorio come specificato: - Riserva di midollo osseo coerente con: conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; conta piastrinica >/= 100 x 10^9/L; emoglobina >/= 9 g/dL senza trasfusione entro 1 settimana prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. -Epatico: bilirubina totale </= 1,5 x limite superiore della norma (ULN), transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica-AST/SGOT e alanina aminotransferasi/transaminasi glutammica piruvica sierica-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche); -Renale: clearance della creatinina >/=50 mL/min basata sulla stima di Cockcroft-Gault o basata sulla raccolta delle urine (12 o 24 ore); -Metabolico: Emoglobina glicosilata (HbA1c)<7,0%, glicemia a digiuno (</= 130 mg/dL) e trigliceridi a digiuno </= 300 mg/dL;
8. La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve essere almeno >/= standard istituzionale del normale come misurato mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
9. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
10. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
11. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri: - Metastasi cerebrali che sono state trattate, - Nessuna evidenza di progressione della malattia per >/= 3 mesi o emorragia dopo il trattamento, - Off- trattamento con desametasone per 4 settimane prima della somministrazione della prima dose, -Nessuna necessità continua di desametasone o farmaci antiepilettici

Criteri di esclusione:

1. Altre comorbilità clinicamente significative, come malattia polmonare incontrollata, malattia attiva del sistema nervoso centrale, infezione attiva o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.
2. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota.
3. Epatite B nota (test positivo per la presenza di almeno uno dei seguenti tre marcatori nel sangue (da valutare allo screening): antigene di superficie dell'epatite B (HBsAG), anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) o carica virale dell'epatite B (HBV DNA) o infezione da epatite C attiva nota.
4. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
5. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua. I pazienti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono esclusi se sono stati sottoposti a resezione completa.
6. Soggetto di sesso femminile in stato di gravidanza o allattamento. La conferma che il soggetto non è incinta deve essere stabilita da un risultato negativo del test di gravidanza per b-gonadotropina corionica umana (b-hCG) nel siero ottenuto durante lo screening. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente.
7. Incapacità o riluttanza a deglutire farmaci per via orale. Manifestazioni di malassorbimento dovute a precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI), malattia gastrointestinale o per un motivo sconosciuto che può alterare l'assorbimento. Inoltre, sono esclusi anche i pazienti con stomi enterici.
8. Terapia con qualsiasi prodotto sperimentale entro 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Anamnesi di uno qualsiasi dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione della prima dose del farmaco: - Evento miocardico ischemico, inclusa angina che richiede terapia e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria, - Evento cerebrovascolare ischemico, incluso attacco ischemico transitorio e procedure di rivascolarizzazione dell'arteria, - Necessità di supporto inotropo (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca grave (non controllata) (inclusi flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare), - Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo, - Classe III della New York Heart Association (NYHA) o Insufficienza cardiaca IV, -Embolia polmonare
10. Malattie cardiovascolari o polmonari attive significative tra cui: -Ipertensione non controllata (cioè pressione sanguigna sistolica> 180 mm Hg, pressione sanguigna diastolica> 95 mm Hg). È consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del Ciclo 1 Giorno 1., -Ipertensione polmonare, -Asma non controllato o saturazione di O2 <90% mediante emogasanalisi o pulsossimetria all'aria ambiente, -Valvulopatia significativa; grave rigurgito o stenosi mediante imaging indipendente dal controllo dei sintomi con intervento medico o anamnesi di sostituzione valvolare, -Bradicardia (sintomatica) significativa dal punto di vista medico, -Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile, -Prolungamento basale dell'intervallo QT corretto in frequenza (QTc ) (ad es., ripetuta dimostrazione di intervallo QTc > 480 millisecondi, o anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o torsioni di punta)
11. Diabete mellito scarsamente controllato definito come emoglobina glicosilata (HbA1c) > 7%; i pazienti con una storia di intolleranza transitoria al glucosio dovuta alla somministrazione di corticosteroidi possono essere arruolati in questo studio se tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti.
12. Trattamento con forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 o CYP2C19 entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Ricezione di corticosteroidi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, a meno che il paziente non abbia assunto una dose continua non superiore a 15 mg/die di prednisone o equivalente per almeno 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio. Sono consentiti l'uso di steroidi a basso dosaggio per il controllo della nausea e del vomito, l'uso di steroidi topici e steroidi per via inalatoria.
14. L'uso intermittente di PPI, H2-antagonisti e antiacidi (incluso carafate) è consentito solo nell'ambito di queste linee guida: -PPI fino a D-5 prima della prima dose di alisertib e proibito per la durata dello studio, -H2 antagonisti fino a D- 1 e dopo la somministrazione di alisertib, -Formulazioni antiacide fino a 2 ore prima della somministrazione e dopo 2 ore dopo la somministrazione
15. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
16. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi.
17. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
18. - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio.
19. Somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
20. Precedente somministrazione di un agente mirato alla chinasi Aurora A, incluso alisertib
21. Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare.
22. Requisito per la somministrazione costante di H2 antagonista.