Alisertib a TAK-228 u účastníků s malignitami spojenými s lidským papillomavirem (HPV)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím HPV asociovaným maligním onemocněním (cervikální, vaginální, vulvální, penilní, anální nebo orofaryngeální karcinom), buď refrakterní na standardní léčbu, nebo pro které není dostupná žádná účinná standardní terapie, která by přinesla klinický přínos.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1.
3. Pacienti muži nebo ženy starší 18 let.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
5. Pro ženy: - postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou, NEBO - chirurgicky sterilní, NEBO - pokud jsou ve fertilním věku, dohodněte se, že budete současně praktikovat 1 účinnou metodu antikoncepce a 1 další účinnou (bariérovou) metodu , od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů (nebo déle, jak to vyžaduje místní označení [např. USPI, SmPC atd.;]) po poslední dávce studovaného léku NEBO souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody ] a vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce. Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.)
6. Muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), musí: - souhlasit s používáním vysoce účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO souhlasit s tím, že budou praktikovat abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody pro partnerku] a vysazení, pouze spermicidy a laktační amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce . Ženské a mužské kondomy by se neměly používat společně.) - Souhlasíte s tím, že nebudete darovat sperma v průběhu této studie nebo 120 dní po obdržení poslední dávky studovaného léku
7. Screening klinických laboratorních hodnot podle specifikace: -Rezerva kostní dřeně v souladu s: absolutním počtem neutrofilů (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l; počet krevních destiček >/= 100 x 10^9/l; hemoglobin >/= 9 g/dl bez transfuze během 1 týdne před podáním studovaného léku. - Jaterní: celkový bilirubin </= 1,5 x horní hranice normy (ULN), transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza-AST/SGOT a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruviktransamináza-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); - Renální: clearance kreatininu >/=50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gault nebo na základě sběru moči (12 nebo 24 hodin); -Metabolický: Glykosylovaný hemoglobin (HbA1c)<7,0 %, sérová glukóza nalačno (</= 130 mg/dl) a triglyceridy nalačno </= 300 mg/dl;
8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být alespoň >/= institucionální norma normálu, jak bylo změřeno pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenu vícenásobné akvizice (MUGA) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku
9. Schopnost polykat perorální léky.
10. Dobrovolný písemný souhlas musí být udělen před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, s tím, že souhlas může být pacientem kdykoli odvolán, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče.
11. Pacienti, kteří mají v anamnéze mozkové metastázy, jsou vhodní pro studii za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria: - Mozkové metastázy, které byly léčeny, - Bez známek progrese onemocnění po dobu >/= 3 měsíců nebo krvácení po léčbě, - Vypnuto- léčba dexamethasonem po dobu 4 týdnů před podáním první dávky, - Žádná trvalá potřeba dexametazonu nebo antiepileptik

Kritéria vyloučení:

1. Jiné klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, aktivní onemocnění centrálního nervového systému, aktivní infekce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.
2. Známá infekce virem lidské imunodeficience.
3. Známá hepatitida B (je pozitivní na přítomnost alespoň jednoho z následujících tří markerů v krvi (bude vyhodnoceny při screeningu): povrchový antigen hepatitidy B (HBsAG), protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B (anti-HBc), popř. virová nálož hepatitidy B (HBV DNA) nebo známá aktivní infekce hepatitidy C.
4. Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
5. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před podáním první dávky studovaného léku nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
6. Žena, která je těhotná nebo kojí. Potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na b-lidský choriový gonadotropin (b-hCG) v séru získaným během screeningu. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen.
7. Neschopnost nebo neochota polykat perorální léky. Projevy malabsorpce v důsledku předchozí gastrointestinální (GI) operace, GI onemocnění nebo z neznámého důvodu, který může změnit absorpci. Kromě toho jsou vyloučeni také pacienti s střevními průduchy.
8. Terapie jakýmikoli hodnocenými produkty během 21 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Během posledních 6 měsíců před podáním první dávky léku v anamnéze: - ischemická myokardiální příhoda, včetně anginy pectoris vyžadující terapii a arteriální revaskularizační procedury, - ischemická cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodné ischemické ataky a arteriální revaskularizační procedury, - Požadavek na inotropní podporu (s výjimkou digoxinu) nebo závažnou (nekontrolovanou) srdeční arytmii (včetně flutteru/fibrilace síní, fibrilace komor nebo komorové tachykardie), - Umístění kardiostimulátoru pro kontrolu rytmu, - New York Heart Association (NYHA) Třída III nebo IV srdeční selhání, -Plicní embolie
10. Významné aktivní kardiovaskulární nebo plicní onemocnění včetně: - Nekontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak > 180 mm Hg, diastolický krevní tlak > 95 mm Hg). Použití antihypertenziv ke kontrole hypertenze před 1. cyklem dne 1 je povoleno., -Plicní hypertenze, -Nekontrolované astma nebo saturace O2 < 90 % analýzou plynů v arteriální krvi nebo pulzní oxymetrií na vzduchu v místnosti, -Významné onemocnění chlopní; závažná regurgitace nebo stenóza zobrazením nezávisle na kontrole příznaků s lékařským zásahem nebo výměna chlopně v anamnéze, – lékařsky významná (symptomatická) bradykardie, – arytmie v anamnéze vyžadující implantabilní srdeční defibrilátor, – základní prodloužení intervalu QT s korekcí frekvence (QTc) ) (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 480 milisekund nebo anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo torsades de pointes)
11. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) > 7 %; pacienti s anamnézou přechodné glukózové intolerance v důsledku podávání kortikosteroidů mohou být zařazeni do této studie, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria pro zařazení/vyloučení.
12. Léčba silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 nebo CYP2C19 během 1 týdne před první dávkou studovaného léku.
13. Příjem kortikosteroidů během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, pokud pacient neužíval kontinuální dávku ne více než 15 mg/den prednisonu nebo ekvivalent po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studijní léčby. Použití nízkých dávek steroidů pro kontrolu nevolnosti a zvracení, lokální použití steroidů a inhalační steroidy jsou povoleny.
14. Intermitentní užívání PPI, H2-antagonistů a antacidů (včetně karafátu) je povoleno pouze v rámci těchto pokynů: -PPI do D-5 před první dávkou alisertibu a zakázáno po dobu trvání studie, -H2 antagonisté do D- 1 a po podání dávky alisertibu, - Antacida do 2 hodin před podáním a po 2 hodinách po podání
15. Radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
16. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů.
17. Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
18. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie.
19. Podávání myeloidních růstových faktorů nebo transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
20. Předchozí podávání činidla cíleného na kinázu Aurora A, včetně alisertibu
21. Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík.
22. Požadavek na konstantní podávání H2 antagonisty.