Alisertib und TAK-228 bei Teilnehmern mit humanen Papillomavirus (HPV)-assoziierten malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HPV-assoziiertem Malignom (Zervix-, Vaginal-, Vulva-, Penis-, Anal- oder Oropharynxkarzinom), die entweder gegenüber einer Standardtherapie refraktär sind oder für die keine wirksame Standardtherapie mit klinischem Nutzen verfügbar ist.
2. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in RECIST 1.1 definiert.
3. Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
5. Für Frauen: - Postmenopausal für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, ODER - Chirurgisch steril, ODER - Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 1 wirksame Verhütungsmethode und 1 zusätzliche wirksame (Barriere-) Methode zu praktizieren , ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zu 90 Tagen (oder länger, je nach lokaler Kennzeichnung [z. USPI, SmPC usw.;]) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER stimmen zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt (regelmäßige Abstinenz [z ] und Entzug, Spermizide allein und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
6. Männer müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), Folgendes tun: - Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren, ODER sich damit einverstanden erklären, wahrhaftig zu praktizieren Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin übereinstimmt (regelmäßige Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung . Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.) - Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder 120 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
7. Screening klinischer Laborwerte wie angegeben: -Knochenmarkreserve konsistent mit: absoluter Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1,5 x 10^9/l; Thrombozytenzahl >/= 100 x 10^9/L; Hämoglobin >/= 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 1 Woche vor Verabreichung des Studienmedikaments. -Leber: Gesamtbilirubin </= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase-AST/SGOT und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-ALT/SGPT) </= 2,5 x ULN (</= 5 x ULN wenn Lebermetastasen vorhanden sind); -Niere: Kreatinin-Clearance >/=50 ml/min, basierend entweder auf Cockcroft-Gault-Schätzung oder basierend auf Urinsammlung (12 oder 24 Stunden); -Stoffwechsel: Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 %, Nüchtern-Serumglukose (</= 130 mg/dL) und Nüchtern-Triglyceride </= 300 mg/dL;
8. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss mindestens ≥/= institutioneller Standard des Normalwerts sein, gemessen durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
11. Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind: - Behandelte Hirnmetastasen, - Keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression für >/= 3 Monate oder Blutungen nach der Behandlung, -Aus- Behandlung mit Dexamethason für 4 Wochen vor Verabreichung der ersten Dosis, -Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason oder Antiepileptika

Ausschlusskriterien:

1. Andere klinisch signifikante Komorbiditäten, wie z. B. unkontrollierte Lungenerkrankung, aktive Erkrankung des zentralen Nervensystems, aktive Infektion oder andere Erkrankungen, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten.
2. Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus.
3. Bekannte Hepatitis B (sie testen positiv auf das Vorhandensein von mindestens einem der folgenden drei Marker im Blut (beim Screening zu bewerten): Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAG), Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen (Anti-HBc) oder Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA) oder bekannte aktive Hepatitis-C-Infektion.
4. Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
5. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
6. Weibliches Subjekt, das schwanger ist oder stillt. Die Bestätigung, dass die Patientin nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Schwangerschaftstestergebnis auf b-humanes Choriongonadotropin (b-hCG) im Serum bestätigt werden, das während des Screenings erhalten wurde. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich.
7. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, orale Medikamente zu schlucken. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren gastrointestinalen (GI) Operation, einer GI-Erkrankung oder aus einem unbekannten Grund, der die Resorption verändern kann. Darüber hinaus sind auch Patienten mit enterischen Stomata ausgeschlossen.
8. Therapie mit beliebigen Prüfprodukten innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Anamnese eines der folgenden Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate vor Verabreichung der ersten Dosis des Arzneimittels: - Ischämisches myokardiales Ereignis, einschließlich therapiebedürftiger Angina pectoris und arterieller Revaskularisationsverfahren, - ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke und arterieller Revaskularisationsverfahren, - Bedarf an inotroper Unterstützung (außer Digoxin) oder schwere (unkontrollierte) Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflattern/-flimmern, Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie), -Platzierung eines Schrittmachers zur Rhythmuskontrolle, -New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, -Lungenembolie
10. Signifikante aktive Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, einschließlich: - Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 mm Hg, diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg). Die Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 ist erlaubt., -Pulmonale Hypertonie, -Unkontrolliertes Asthma oder O2-Sättigung < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an der Raumluft, -Erhebliche Herzklappenerkrankung; schwere Regurgitation oder Stenose durch Bildgebung unabhängig von Symptomkontrolle mit medizinischem Eingriff oder Klappenersatz in der Anamnese, - medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie, - Arrhythmie in der Anamnese, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert, - Verlängerung des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc ) (z. B. wiederholtes Auftreten eines QTc-Intervalls > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes)
11. Schlecht eingestellter Diabetes mellitus, definiert als glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 7 %; Patienten mit einer Vorgeschichte einer vorübergehenden Glukoseintoleranz aufgrund einer Kortikosteroidverabreichung können in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle anderen Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind.
12. Behandlung mit starken Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Erhalt von Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, der Patient hat mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine kontinuierliche Dosis von nicht mehr als 15 mg/Tag Prednison oder Äquivalent eingenommen. Die Anwendung von niedrig dosierten Steroiden zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen, die topische Anwendung von Steroiden und inhalative Steroide sind erlaubt.
14. Die intermittierende Anwendung von PPI, H2-Antagonisten und Antazida (einschließlich Carafat) ist nur innerhalb dieser Richtlinien erlaubt: -PPI bis D-5 vor der ersten Dosis von Alisertib und verboten für die Dauer der Studie, -H2-Antagonisten bis D- 1 und nachdem die Einnahme von Alisertib abgeschlossen ist, - Antacida-Formulierungen bis 2 Stunden vor der Einnahme und nach 2 Stunden nach der Einnahme
15. Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen.
16. Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation.
17. Systemische Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwere Infektion.
18. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
19. Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren oder Blutplättchentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
20. Vorherige Verabreichung eines auf die Aurora-A-Kinase gerichteten Wirkstoffs, einschließlich Alisertib
21. Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff.
22. Voraussetzung für die ständige Verabreichung von H2-Antagonisten.