Alisertib e TAK-228 em participantes com malignidades associadas ao vírus do papiloma humano (HPV)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com malignidade associada ao HPV localmente avançado ou metastático (carcinoma cervical, vaginal, vulvar, peniano, anal ou orofaríngeo), refratário à terapia padrão ou para os quais nenhuma terapia padrão eficaz que confira benefício clínico está disponível.
2. Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1.
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
5. Para mulheres: - Pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da consulta de triagem, OU - Cirurgicamente estéril, OU - Se estiver em idade fértil, concorde em praticar 1 método eficaz de contracepção e 1 método adicional eficaz (barreira), ao mesmo tempo , desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias (ou mais, conforme exigido pela rotulagem local [por exemplo, USPI, SmPC, etc;]) após a última dose do medicamento do estudo OU concorda em praticar abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulatórios ] e abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
6. Para os homens, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), eles devem: - Concordar em praticar contracepção de barreira altamente eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação para a parceira] e abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis ​​de contracepção . Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.) - Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou 120 dias após receber a última dose do medicamento do estudo
7. Triagem de valores laboratoriais clínicos conforme especificado: -Reserva de medula óssea consistente com: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1,5 x 10^9/L; contagem de plaquetas >/= 100 x 10^9/L; hemoglobina >/= 9 g/dL sem transfusão dentro de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo. -Hepática: bilirrubina total </= 1,5 x limite superior do normal (LSN), transaminases (aspartato aminotransferase/sérica glutamic oxaloacetic transaminase-AST/SGOT e alanina aminotransferase/sérica glutamic pyruvic transaminase-ALT/SGPT) </= 2,5 x LSN (</= 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes); -Renal: depuração de creatinina >/=50 mL/min com base na estimativa de Cockcroft-Gault ou com base na coleta de urina (12 ou 24 horas); -Metabólico: hemoglobina glicosilada (HbA1c) <7,0%, glicose sérica em jejum (</= 130 mg/dL) e triglicerídeos em jejum </= 300 mg/dL;
8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ser pelo menos >/= padrão institucional de normal conforme medido por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo
9. Capacidade de engolir medicamentos orais.
10. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
11. Os pacientes com histórico de metástases cerebrais são elegíveis para o estudo, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos: -Metástases cerebrais que foram tratadas, -Sem evidência de progressão da doença por >/= 3 meses ou hemorragia após o tratamento, -Fora- tratamento com dexametasona por 4 semanas antes da administração da primeira dose, -Sem necessidade contínua de dexametasona ou drogas antiepilépticas

Critério de exclusão:

1. Outras comorbidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, doença ativa do sistema nervoso central, infecção ativa ou qualquer outra condição que pudesse comprometer a participação do paciente no estudo.
2. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana.
3. Hepatite B conhecida (teste positivo para a presença de pelo menos um dos três marcadores a seguir no sangue (a serem avaliados na triagem): antígeno de superfície da hepatite B (HBsAG), anticorpos contra o antígeno central da hepatite B (anti-HBc) ou carga viral da hepatite B (DNA do VHB) ou infecção ativa conhecida da hepatite C.
4. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
5. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
6. Indivíduo do sexo feminino que está grávida ou amamentando. A confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado negativo do teste de gravidez da gonadotrofina coriônica humana b-hCG (b-hCG) obtido durante a triagem. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente.
7. Incapacidade ou falta de vontade de engolir medicação oral. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal (GI) prévia, doença GI ou por uma razão desconhecida que pode alterar a absorção. Além disso, pacientes com estômatos entéricos também são excluídos.
8. Terapia com quaisquer produtos experimentais dentro de 21 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. História de qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses antes da administração da primeira dose do medicamento: -Evento isquêmico miocárdico, incluindo angina que requer terapia e procedimentos de revascularização arterial, -Evento cerebrovascular isquêmico, incluindo ataque isquêmico transitório e procedimentos de revascularização arterial, - Necessidade de suporte inotrópico (excluindo digoxina) ou arritmia cardíaca grave (descontrolada) (incluindo flutter/fibrilação atrial, fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular), -Colocação de marcapasso para controle do ritmo, -New York Heart Association (NYHA) Classe III ou Insuficiência cardíaca IV, -Embolia pulmonar
10. Doença cardiovascular ou pulmonar ativa significativa, incluindo: - Hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica > 180 mm Hg, pressão arterial diastólica > 95 mm Hg). O uso de agentes anti-hipertensivos para controlar a hipertensão antes do Dia 1 do Ciclo 1 é permitido., -Hipertensão pulmonar, -Asma não controlada ou saturação de O2 < 90% por gasometria arterial ou oximetria de pulso em ar ambiente, -Doença valvular significativa; regurgitação grave ou estenose por exame de imagem independente do controle dos sintomas com intervenção médica ou história de substituição da válvula - Bradicardia clinicamente significativa (sintomática) - História de arritmia que requer um desfibrilador cardíaco implantável ) (por exemplo, demonstração repetida de intervalo QTc > 480 milissegundos, ou história de síndrome congênita do QT longo ou torsades de pointes)
11. diabetes mellitus mal controlada definida como hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 7%; pacientes com história de intolerância transitória à glicose devido à administração de corticosteroides podem ser incluídos neste estudo se todos os outros critérios de inclusão/exclusão forem atendidos.
12. Tratamento com fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 ou CYP2C19 dentro de 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Recebimento de corticosteróides dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que o paciente esteja tomando uma dose contínua de não mais que 15 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo. O uso de esteróides em baixa dose para o controle de náuseas e vômitos, uso de esteróides tópicos e esteróides inalatórios é permitido.
14. O uso intermitente de IBP, antagonistas H2 e antiácidos (incluindo carafato) só é permitido dentro destas diretrizes: -IBP até D-5 antes da primeira dose de alisertibe e proibido durante o estudo, -antagonistas H2 até D- 1 e após a dosagem de alisertibe, - Formulações de antiácidos até 2 horas antes da dosagem e após 2 horas após a dosagem
15. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
16. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão.
17. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo ou outra infecção grave.
18. Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
19. Administração de fatores de crescimento mielóide ou transfusão de plaquetas dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
20. Administração prévia de um agente direcionado a Aurora A quinase, incluindo alisertib
21. História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar.
22. Requisito para administração constante de antagonista H2.