Alisertib et TAK-228 chez les participants atteints de tumeurs malignes associées au virus du papillome humain (VPH)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un cancer associé au VPH localement avancé ou métastatique (carcinome du col de l'utérus, du vagin, de la vulve, du pénis, de l'anus ou de l'oropharynx), réfractaire au traitement standard ou pour lequel aucun traitement standard efficace conférant un bénéfice clinique n'est disponible.
2. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, telle que définie par RECIST 1.1.
3. Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
5. Pour les femmes : - ménopausées depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU - chirurgicalement stériles, OU - si elles sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 1 méthode efficace de contraception et 1 méthode supplémentaire efficace (barrière), en même temps , à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours (ou plus, comme l'exige l'étiquetage local [par ex. USPI, SmPC, etc ;]) après la dernière dose du médicament à l'étude OU accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente (abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, postovulation ] et le sevrage, les spermicides seuls et l'aménorrhée liée à l'allaitement ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.)
6. Pour les hommes, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, l'état post-vasectomie), ils doivent : - Accepter de pratiquer une contraception de barrière très efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU accepter de pratiquer la vraie l'abstinence, lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le sevrage, les spermicides uniquement et l'aménorrhée de lactation ne sont pas des méthodes de contraception acceptables . Les préservatifs féminins et masculins ne doivent pas être utilisés ensemble.) - Accepter de ne pas donner de sperme au cours de cette étude ou 120 jours après avoir reçu leur dernière dose de médicament à l'étude
7. Valeurs de laboratoire clinique de dépistage telles que spécifiées : - Réserve de moelle osseuse compatible avec : nombre absolu de neutrophiles (ANC) >/= 1,5 x 10 ^ 9/L ; numération plaquettaire >/= 100 x 10^9/L ; hémoglobine> / = 9 g / dL sans transfusion dans la semaine précédant l'administration du médicament à l'étude. -Hépatique : bilirubine totale </= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), transaminases (aspartate aminotransférase/sérum glutamique oxaloacétique transaminase-AST/SGOT et alanine aminotransférase/sérum glutamique pyruvique transaminase-ALT/SGPT) </= 2,5 x LSN (</= 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes) ; -Rénal : clairance de la créatinine >/= 50 mL/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault ou selon la collecte d'urine (12 ou 24 heures) ; -Métabolique : Hémoglobine glycosylée (HbA1c)<7,0 %, glycémie à jeun (</= 130 mg/dL) et triglycérides à jeun </= 300 mg/dL ;
8. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) doit être au moins> / = norme institutionnelle de la normale telle que mesurée par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude
9. Capacité à avaler des médicaments oraux.
10. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
11. Les patients qui ont des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles pour l'étude à condition que tous les critères suivants soient remplis : -Métastases cérébrales qui ont été traitées, -Aucun signe de progression de la maladie pendant >/= 3 mois ou d'hémorragie après le traitement, -Off- traitement par dexaméthasone pendant 4 semaines avant l'administration de la première dose, -Pas de besoin continu de dexaméthasone ou d'antiépileptiques

Critère d'exclusion:

1. Autres comorbidités cliniquement significatives, telles qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une maladie active du système nerveux central, une infection active ou toute autre affection susceptible de compromettre la participation du patient à l'étude.
2. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine.
3. Hépatite B connue (ils testent positifs pour la présence d'au moins un des trois marqueurs suivants dans le sang (à évaluer lors du dépistage) : antigène de surface de l'hépatite B (HBsAG), anticorps contre l'antigène de base de l'hépatite B (anti-HBc), ou charge virale de l'hépatite B (ADN du VHB) ou infection active connue de l'hépatite C.
4. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
5. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
6. Sujet féminin enceinte ou allaitant. La confirmation que le sujet n'est pas enceinte doit être établie par un résultat négatif au test de grossesse sérique b-gonadotrophine chorionique humaine (b-hCG) obtenu lors du dépistage. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes ménopausées ou stérilisées chirurgicalement.
7. Incapacité ou refus d'avaler des médicaments par voie orale. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure, à une maladie gastro-intestinale ou pour une raison inconnue pouvant altérer l'absorption. De plus, les patients avec des stomates entériques sont également exclus.
8. Traitement avec tout produit expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Antécédents de l'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois précédant l'administration de la première dose du médicament : Événement myocardique ischémique, y compris angor nécessitant un traitement et des procédures de revascularisation artérielle, - Événement cérébrovasculaire ischémique, y compris accident ischémique transitoire et procédures de revascularisation artérielle, - Nécessité d'un soutien inotrope (à l'exclusion de la digoxine) ou d'arythmie cardiaque grave (non contrôlée) (y compris flutter/fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire), -Placement d'un stimulateur cardiaque pour le contrôle du rythme, -Classe III de la New York Heart Association (NYHA) ou Insuffisance cardiaque IV, - Embolie pulmonaire
10. Maladie cardiovasculaire ou pulmonaire active importante, y compris : - hypertension non contrôlée (c.-à-d. pression artérielle systolique > 180 mm Hg, pression artérielle diastolique > 95 mm Hg). L'utilisation d'agents antihypertenseurs pour contrôler l'hypertension avant le Jour 1 du Cycle 1 est autorisée., -Hypertension pulmonaire, -Asthme non contrôlé ou saturation en O2 < 90 % par analyse des gaz du sang artériel ou oxymétrie de pouls à l'air ambiant, -Maladie valvulaire importante ; régurgitation ou sténose sévère par imagerie indépendamment du contrôle des symptômes avec intervention médicale, ou antécédents de remplacement valvulaire, - Bradycardie médicalement significative (symptomatique), - Antécédents d'arythmie nécessitant un défibrillateur cardiaque implantable, - Allongement de base de l'intervalle QT à fréquence corrigée (QTc ) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes, ou antécédents de syndrome du QT long congénital ou de torsades de pointes)
11. Diabète sucré mal contrôlé défini par une hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 7 % ; les patients ayant des antécédents d'intolérance transitoire au glucose due à l'administration de corticostéroïdes peuvent être inclus dans cette étude si tous les autres critères d'inclusion/exclusion sont remplis.
12. Traitement avec de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 ou CYP2C19 dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude.
13. Réception de corticostéroïdes dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, sauf si le patient a pris une dose continue ne dépassant pas 15 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 1 mois avant la première dose du traitement à l'étude. L'utilisation de stéroïdes à faible dose pour le contrôle des nausées et des vomissements, l'utilisation de stéroïdes topiques et les stéroïdes inhalés sont autorisés.
14. L'utilisation intermittente d'IPP, d'antagonistes H2 et d'antiacides (dont le carafate) n'est autorisée que dans le cadre de ces recommandations : - IPP jusqu'à J-5 avant la première dose d'alisertib et interdits pendant la durée de l'étude, - Antagonistes H2 jusqu'à J- 1 et après l'administration de l'alisertib, -Formulations antiacides jusqu'à 2 heures avant l'administration et 2 heures après l'administration
15. Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
16. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe.
17. Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
18. Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris diabète non contrôlé, malabsorption, résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associée à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude.
19. Administration de facteurs de croissance myéloïdes ou transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
20. Administration préalable d'un agent ciblant la kinase Aurora A, y compris l'alisertib
21. Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire.
22. Nécessité d'une administration constante d'antagoniste H2.