使用生物标志物预测结核病治疗持续时间
背景：
结核病 (TB) 是一种细菌性肺部感染。 使用抗结核药物的典型治疗持续约 6 个月。 一些不太严重的结核病患者可能不需要服用那么长时间的药物。 研究人员认为，PET/CT 肺部扫描以及估计肺部结核病的数量可能会显示谁将在仅 4 个月的治疗后治愈。
客观的：
证明对于不太严重的结核病患者，4 个月的治疗并不劣于 6 个月的治疗。
合格：
18-75 岁的结核病患者可以使用标准结核病药物治疗
设计：
将对参与者进行筛选：
病史
体检
血液和尿液检查
艾滋病毒检测
痰液样本：参与者将被要求将痰液咳入杯子中。
胸部 X 光
参与者将开始使用结核病药物。 在为期 18 个月的研究期间，他们将在第 1、2、4、8、12 周以及大约 6 次左右进行访问。 访问包括：
痰标本
体检
验血
在 2-3 次就诊时进行 PET/CT 扫描：参与者在扫描前禁食约 6 小时。 参与者通过手臂静脉获得 FDG，一种会发出少量辐射的糖。 他们躺在一台为尸体拍照的机器的桌子上。
1-2 次就诊时进行胸部 X 光检查
我们认为可能在 4 个月时治愈的参与者将被随机分配接受 6 个月或 4 个月的治疗。
可能会要求参与者使用他们的痰液样本或额外的血液测试来参加子研究。
研究概览
详细说明
临床试验中曾多次尝试将药物敏感结核病患者的疗程从6个月缩短至4个月，但均以失败告终。 这些失败表明我们对驱动需要如此广泛治疗的因素的理解不完整。 一贯地，试验表明 80-85% 的患者在 4 个月的治疗后成功治愈，包括英国医学研究委员会 (BMRC) 在 1970 年代和 1980 年代的广泛研究、结核病研究单位 (TBRU) 治疗在实现早期培养转化的非空洞患者中进行的缩短研究，以及最近使用 REMoxTB 等氟喹诺酮类药物进行的缩短治疗试验。 目前的护理标准是对所有患者进行总共 6 个月的过度治疗，以避免一小部分处于较高风险的患者因不完全了解的原因而复发。
几十年来，临床研究人员一直试图将文化转换确定为治疗成功的预测指标。 尽管逻辑很吸引人，但文化转换作为替代终点的真正相关性一直令人失望。 特别是在 REMoxTB 试验中，收集到的大量微生物学数据明确表明，痰液中细菌的清除与复发风险的相关性不足以成为持久治愈的有用替代指标。 一个重要的患者亚群，尽管他们迅速清除了结核病痰并遵守了他们所有的药物治疗，但在停止治疗后仍然存在活动性疾病复发的高风险。 同样，有些患者的痰液中细菌清除速度较慢，但仍能实现持久治愈。 直觉上这是有道理的：只有腔体表面的细菌才直接通向气道以播散痰液。 然而，这还不是全部，因为每个患者体内也存在异质性病变，这些病变对化疗治疗的反应不同。
该协议建立在历史试验和几项成功的小型研究的基础上，这些研究表明使用 (18F)-FDG PET/CT 直接监测肺部病理与治疗结果的相关性优于培养状态。 我们将根据患者的基线放射学疾病程度前瞻性地识别低风险患者，并通过评估一个月内肺部病理学 (CT) 和炎症 (PET) 的消退率以及检查终点进一步完善此风险评分用于细菌持续存在的治疗 GeneXpert 测试。 被分类为低风险的患者将被随机分配接受缩短的 4 个月或完整的 6 个月疗程。 如果成功，该试验将提供一种急需的替代培养状态作为结果的试验级替代标志物，并为临床前和早期临床工作提供关键信息，以确定有可能缩短治疗时间的新药物和组合。
假设：结合基线时的影像学特征、这些特征在一个月内的变化率以及治疗结束时残留细菌负荷的标志物，可以确定经过 4 个月（16 周）标准治疗后治愈的结核病患者.
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
-
Cape Town、南非
- Clinical Infectious Diseases Research Initiative (Khayelitsha site)
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄介于 18 至 75 岁，体重介于 35 公斤至 90 公斤之间
- 在过去 3 年内未接受过活动性结核病治疗
- 尚未接受结核病治疗
- 结核分枝杆菌 Xpert 阳性
- Xpert 指示的利福平敏感肺结核
入组前 14 天内的实验室参数：
- 血清 AST 和 ALT
- 肌酐
- 血红蛋白 >7.0 克/分升
- 血小板计数 >50 x10(9) 个细胞/L
- 能够并愿意返回进行后续访问
- 能够并愿意提供知情同意以参与研究
- 愿意接受 HIV 检测
在具有足够 SARS-CoV-2 检测能力并为愿意接受 COVID-19 检测的研究人员配备个人防护装备的场所：
SARS-CoV-2 的病毒 RNA PCR 检测以确定活动性感染和 SARS-CoV-2 的抗体检测以确定先前感染
- 愿意保存样本，包括 DNA
- 如果参与者是绝经前女性，愿意在治疗期间始终如一地采用高度可靠的非激素避孕方法（例如，避孕套），除非她进行了子宫切除术或双侧输卵管结扎术，或者她的男性伴侣进行了输精管结扎术。 如果使用激素避孕，则应使用其他避孕方法（如上所述）。
排除标准：
- 临床怀疑或确诊肺外结核，包括胸膜结核
- 怀孕或希望/试图在接下来的 6 个月内怀孕或正在哺乳。
- 感染艾滋病毒
- 目前感染了 COVID-19
- 无法服用口服药物
- 糖尿病定义为即时 HbA1c 大于 6.5%，随机葡萄糖大于 200 mg/dL（或 11.1 mmol/L），空腹血糖大于或等于 126 mg/dL（或 7.0 mmol/L），或任何抗糖尿病药物（包括传统药物）作为伴随药物的存在
- 可能危及安全性或试验终点解释的疾病并发症或伴随疾病，例如已知的慢性炎症诊断（例如 结节病、类风湿性关节炎、结缔组织病）
- 在过去 2 周内使用过免疫抑制药物，例如 TNF-α 抑制剂或全身性或吸入性皮质类固醇
- 在过去 3 个月内使用过任何研究药物
- 研究者认为可能会干扰参与者遵守研究程序的物质或酒精滥用。
- 医生认为这项研究不适合的任何人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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其他：A 组 - 预期的高复发风险，结核病治疗标准
预期的高复发风险，标准的结核病治疗
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用于生物标志物评估
用于生物标志物评估
用于主要终点评估和其他生物标志物评估
用于生物标志物和资格评估
肺部成像以确定疾病范围和严重程度
治疗-护理标准
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有源比较器：B 组 - 预期复发风险低，结核病治疗标准
预期复发风险低，结核病治疗标准
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用于生物标志物评估
用于生物标志物评估
用于主要终点评估和其他生物标志物评估
用于生物标志物和资格评估
肺部成像以确定疾病范围和严重程度
治疗-护理标准
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实验性的：C 组 - 预期复发风险低，结核病治疗时间缩短
预期复发风险低，结核病治疗时间缩短
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用于生物标志物评估
用于生物标志物评估
用于主要终点评估和其他生物标志物评估
用于生物标志物和资格评估
肺部成像以确定疾病范围和严重程度
治疗-护理标准
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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B 组和 C 组 18 个月（治疗开始后）治疗成功率的比较
大体时间：18个月
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估计 B 组和 C 组成功率差异的单侧 95% 置信区间的下限。如果下限大于 -7%，这将证明缩短治疗组并不差到标准持续时间臂。
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18个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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放射学、免疫学和微生物学措施
大体时间：18个月
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A+B 组合组（选择 A 组参与者代表真正的 6 个月标准护理人群）和 A+C 组组合（剩余的组A 参与者被选为代表缩短治疗策略的手臂，并且分配给 B 和 C）的手臂 A 参与者没有重叠。
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18个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Clifton E Barry, Ph.D.、National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
出版物和有用的链接
一般刊物
- Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD, Mendel CM, Meredith SK, Murray SR, Pappas F, Phillips PP, Nunn AJ; REMoxTB Consortium. Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1577-87. doi: 10.1056/NEJMoa1407426. Epub 2014 Sep 7.
- Jindani A, Harrison TS, Nunn AJ, Phillips PP, Churchyard GJ, Charalambous S, Hatherill M, Geldenhuys H, McIlleron HM, Zvada SP, Mungofa S, Shah NA, Zizhou S, Magweta L, Shepherd J, Nyirenda S, van Dijk JH, Clouting HE, Coleman D, Bateson AL, McHugh TD, Butcher PD, Mitchison DA; RIFAQUIN Trial Team. High-dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1599-608. doi: 10.1056/NEJMoa1314210.
- Merle CS, Fielding K, Sow OB, Gninafon M, Lo MB, Mthiyane T, Odhiambo J, Amukoye E, Bah B, Kassa F, N'Diaye A, Rustomjee R, de Jong BC, Horton J, Perronne C, Sismanidis C, Lapujade O, Olliaro PL, Lienhardt C; OFLOTUB/Gatifloxacin for Tuberculosis Project. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med. 2014 Oct 23;371(17):1588-98. doi: 10.1056/NEJMoa1315817. Erratum In: N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1677.
- Chen RY, Via LE, Dodd LE, Walzl G, Malherbe ST, Loxton AG, Dawson R, Wilkinson RJ, Thienemann F, Tameris M, Hatherill M, Diacon AH, Liu X, Xing J, Jin X, Ma Z, Pan S, Zhang G, Gao Q, Jiang Q, Zhu H, Liang L, Duan H, Song T, Alland D, Tartakovsky M, Rosenthal A, Whalen C, Duvenhage M, Cai Y, Goldfeder LC, Arora K, Smith B, Winter J, Barry Iii CE; Predict TB Study Group. Using biomarkers to predict TB treatment duration (Predict TB): a prospective, randomized, noninferiority, treatment shortening clinical trial. Gates Open Res. 2017 Nov 6;1:9. doi: 10.12688/gatesopenres.12750.1.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 999916133
- 16-I-N133
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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