Verwendung von Biomarkern zur Vorhersage der TB-Behandlungsdauer

Die Verkürzung der Behandlungsdauer von Patienten mit arzneimittelempfindlicher Tuberkulose von 6 auf 4 Monate ist in klinischen Studien viele Male versucht worden, aber bisher sind alle gescheitert. Diese Fehler zeigen unser unvollständiges Verständnis der Faktoren, die die Notwendigkeit solch umfassender Behandlungen antreiben. Durchweg haben Studien gezeigt, dass 80-85 % der Patienten nach 4 Monaten Therapie erfolgreich geheilt sind, einschließlich der umfangreichen Studien des British Medical Research Council (BMRC) in den 1970er und 1980, der Tuberculosis Research Unit (TBRU) Behandlung Verkürzungsstudie bei Patienten ohne Kavität, die eine frühe Kulturkonversion erreichen, und die neueren Behandlungsverkürzungsstudien mit Fluorchinolonen wie REMoxTB. Der derzeitige Behandlungsstandard besteht darin, alle Patienten insgesamt 6 Monate lang zu überbehandeln, um einen Rückfall bei einer kleinen Untergruppe von Patienten mit höherem Risiko aus nicht vollständig verstandenen Gründen zu vermeiden.

Seit Jahrzehnten versuchen klinische Forscher, die Kulturkonversion als Prädiktor für den Behandlungserfolg zu etablieren. Trotz der ansprechenden Logik war die tatsächliche Korrelation der Kulturkonversion als Ersatzendpunkt durchweg enttäuschend. Insbesondere in der REMoxTB-Studie zeigten die intensiv gesammelten mikrobiologischen Daten eindeutig, dass die Entfernung von Bakterien aus dem Sputum nicht ausreichend mit dem Rückfallrisiko korrelierte, um ein brauchbares Surrogat für eine dauerhafte Heilung zu sein. Eine wichtige Untergruppe von Patienten blieb, obwohl sie ihren Sputum schnell von TB befreiten und alle ihre Medikamente einnahmen, nach dem Absetzen der Behandlung weiterhin einem hohen Rückfallrisiko mit aktiver Krankheit ausgesetzt. Ebenso gibt es Patienten, die ihren Auswurf langsam von Bakterien befreien und dennoch eine dauerhafte Heilung erreichen. Intuitiv ergibt das Sinn: Nur die Bakterien an der Oberfläche eines Hohlraums haben direkten Zugang zu den Atemwegen, um das Sputum auszusäen. Dies ist jedoch nicht die ganze Wahrheit, da es auch bei jedem einzelnen Patienten heterogene Läsionen gibt, die unterschiedlich auf die Behandlung mit Chemotherapie ansprechen.

Dieses Protokoll baut auf den historischen Studien und mehreren erfolgreichen kleinen Studien auf, die darauf hindeuten, dass die direkte Überwachung der Lungenpathologie mit (18F)-FDG-PET/CT besser mit dem Behandlungsergebnis korreliert als der Kulturstatus. Wir werden prospektiv Patienten mit geringem Risiko basierend auf ihrem röntgenologischen Ausgangsausmaß der Erkrankung identifizieren und diesen Risiko-Score weiter verfeinern, indem wir die Rate der Auflösung der Lungenpathologie (CT) und der Entzündung (PET) nach einem Monat bewerten sowie ein Ende überprüfen -of-Treatment GeneXpert-Test für das anhaltende Vorhandensein von Bakterien. Als niedriges Risiko eingestufte Patienten werden randomisiert einer verkürzten 4-monatigen oder einer vollständigen 6-monatigen Therapie unterzogen. Bei Erfolg wird diese Studie sowohl eine dringend benötigte Alternative zum Kulturstatus als Ersatzmarker für das Ergebnis auf Studienebene bieten als auch wichtige Informationen für präklinische und frühe klinische Bemühungen liefern, um neue Wirkstoffe und Kombinationen mit dem Potenzial zur Verkürzung der Therapie zu identifizieren.

Hypothese: Eine Kombination aus röntgenologischen Merkmalen zu Studienbeginn, der Änderungsrate dieser Merkmale nach einem Monat und Markern der verbleibenden bakteriellen Belastung am Ende der Behandlung wird Patienten mit Tuberkulose identifizieren, die nach 4 Monaten (16 Wochen) Standardbehandlung geheilt sind .