Wykorzystanie biomarkerów do przewidywania czasu trwania leczenia gruźlicy

Skrócenie czasu leczenia pacjentów z gruźlicą wrażliwą na leki z 6 do 4 miesięcy było wielokrotnie podejmowane w badaniach klinicznych, ale jak dotąd wszystkie zakończyły się niepowodzeniem. Te niepowodzenia ujawniają nasze niepełne zrozumienie czynników powodujących potrzebę tak rozległych zabiegów. Konsekwentnie badania wykazały, że 80-85% pacjentów zostaje skutecznie wyleczonych po 4 miesiącach terapii, w tym obszerny zestaw badań przeprowadzonych przez British Medical Research Council (BMRC) w latach 70. badanie skracania u pacjentów bez próchnicy, u których uzyskano wczesną konwersję posiewu, oraz nowsze badania skracania leczenia z użyciem fluorochinolonów, takich jak REMoxTB. Obecny standard opieki polega na nadmiernym leczeniu wszystkich pacjentów przez łącznie 6 miesięcy, aby uniknąć nawrotu u niewielkiej podgrupy pacjentów o wyższym ryzyku z nie do końca poznanych powodów.

Przez dziesięciolecia badacze kliniczni próbowali ustalić konwersję kultury jako predyktor sukcesu leczenia. Pomimo atrakcyjnej logiki, prawdziwa korelacja konwersji kultury jako zastępczego punktu końcowego była konsekwentnie rozczarowująca. W szczególności w badaniu REMoxTB zebrane intensywne dane mikrobiologiczne wykazały jednoznacznie, że usuwanie bakterii z plwociny nie koreluje w wystarczającym stopniu z ryzykiem nawrotu, aby być użytecznym substytutem trwałego wyleczenia. Ważna podgrupa pacjentów, pomimo szybkiego oczyszczenia plwociny z gruźlicy i przestrzegania wszystkich przyjmowanych leków, nadal pozostawała w grupie wysokiego ryzyka nawrotu aktywnej choroby po zaprzestaniu leczenia. Podobnie są pacjenci, którzy powoli usuwają bakterie z plwociny, a mimo to osiągają trwałe wyleczenie. Intuicyjnie ma to sens: tylko te bakterie na powierzchni jamy są bezpośrednio otwarte na drogi oddechowe, aby zasiać plwocinę. Jednak to nie jest pełna historia, ponieważ u każdego pacjenta występują również niejednorodne zmiany, które reagują inaczej na leczenie chemioterapią.

Protokół ten opiera się na badaniach historycznych i kilku udanych małych badaniach, które sugerują, że bezpośrednie monitorowanie patologii płuc za pomocą (18F)-FDG PET/CT koreluje lepiej z wynikiem leczenia niż ze statusem hodowli. Będziemy prospektywnie identyfikować pacjentów z grupy niskiego ryzyka na podstawie ich wyjściowego radiologicznego stopnia zaawansowania choroby i dalej udoskonalać ten wynik ryzyka, oceniając szybkość ustępowania patologii płuc (CT) i stanu zapalnego (PET) po jednym miesiącu, a także sprawdzając koniec -of-leczenia Test GeneXpert na utrzymującą się obecność bakterii. Pacjenci sklasyfikowani jako niskie ryzyko zostaną losowo przydzieleni do skróconego 4-miesięcznego lub pełnego 6-miesięcznego cyklu terapii. Jeśli się powiedzie, ta próba będzie zarówno bardzo potrzebną alternatywą dla statusu hodowli jako zastępczym markerem wyniku na poziomie próby, jak i dostarczy krytycznych informacji dla przedklinicznych i wczesnych działań klinicznych w celu identyfikacji nowych czynników i kombinacji, które mogą skrócić terapię.

Hipoteza: Połączenie wyjściowych cech radiologicznych, tempa zmian tych cech w ciągu jednego miesiąca oraz markerów resztkowego obciążenia bakteryjnego na koniec leczenia pozwoli zidentyfikować pacjentów z gruźlicą, których wyleczy się po 4 miesiącach (16 tygodniach) standardowego leczenia .