Usando biomarcadores para prever a duração do tratamento de tuberculose

A redução da duração do tratamento para pacientes com tuberculose sensível a medicamentos de 6 para 4 meses foi tentada muitas vezes em ensaios clínicos, mas até agora todos falharam. Essas falhas revelam nossa compreensão incompleta dos fatores que levam à necessidade de tratamentos tão extensos. Consistentemente, os ensaios demonstraram que 80-85% dos pacientes são curados com sucesso após 4 meses de terapia, incluindo o extenso conjunto de estudos do British Medical Research Council (BMRC) nas décadas de 1970 e 1980, o tratamento da Tuberculosis Research Unit (TBRU) estudo de encurtamento em pacientes não cavitários que obtêm conversão precoce de cultura e os ensaios de encurtamento de tratamento mais recentes usando fluoroquinolonas como REMoxTB. O padrão atual de tratamento é tratar todos os pacientes em excesso por um total de 6 meses para evitar recaídas em um pequeno subconjunto de pacientes com maior risco por motivos não totalmente compreendidos.

Durante décadas, os investigadores clínicos tentaram estabelecer a conversão da cultura como um preditor do sucesso do tratamento. Apesar da lógica atraente, a correlação real da conversão da cultura como um ponto final substituto tem sido consistentemente decepcionante. No estudo REMoxTB, em particular, os dados microbiológicos intensivos coletados revelaram inequivocamente que a eliminação de bactérias do escarro não se correlacionou suficientemente com o risco de recaída para ser um substituto útil para a cura duradoura. Um subconjunto importante de pacientes, apesar de eliminar rapidamente a tuberculose do escarro e cumprir todos os medicamentos, ainda permaneceu em alto risco de recaída com a doença ativa após a interrupção do tratamento. Da mesma forma, há pacientes que limpam lentamente o escarro de bactérias, mas mesmo assim alcançam a cura duradoura. Intuitivamente, isso faz sentido: apenas as bactérias na superfície de uma cavidade estão diretamente abertas nas vias aéreas para semear o escarro. No entanto, esta não é a história completa, pois também existem lesões heterogêneas dentro de cada paciente individual que respondem de maneira diferente ao tratamento com quimioterapia.

Este protocolo baseia-se nos ensaios históricos e em vários pequenos estudos bem-sucedidos que sugerem que o monitoramento direto da patologia pulmonar usando (18F)-FDG PET/CT se correlaciona melhor com o resultado do tratamento do que com o status da cultura. Identificaremos prospectivamente os pacientes de baixo risco com base na extensão radiográfica inicial da doença e refinaremos ainda mais esse escore de risco avaliando a taxa de resolução da patologia pulmonar (CT) e inflamação (PET) em um mês, bem como verificando um final Teste GeneXpert -of-treatment para a presença sustentada de bactérias. Os pacientes classificados como de baixo risco serão randomizados para receber um tratamento abreviado de 4 meses ou um curso completo de 6 meses. Se bem-sucedido, este estudo oferecerá uma alternativa extremamente necessária ao status da cultura como um marcador substituto em nível de estudo para o resultado, além de fornecer informações críticas para esforços pré-clínicos e clínicos iniciais para identificar novos agentes e combinações com potencial para encurtar a terapia.

Hipótese: Uma combinação de características radiográficas no início do estudo, a taxa de mudança dessas características em um mês e marcadores de carga bacteriana residual no final do tratamento identificará pacientes com tuberculose que são curados com 4 meses (16 semanas) de tratamento padrão .