Använda biomarkörer för att förutsäga tbc-behandlingens varaktighet

Att förkorta behandlingstiden för patienter med läkemedelskänslig tuberkulos från 6 till 4 månader har försökts många gånger i kliniska prövningar men hittills har alla misslyckats. Dessa misslyckanden avslöjar vår ofullständiga förståelse av faktorer som driver behovet av så omfattande behandlingar. Genomgående har försök visat att 80-85 % av patienterna framgångsrikt botas efter 4 månaders terapi, inklusive den omfattande uppsättningen studier från British Medical Research Council (BMRC) på 1970- och 1980-talen, tuberculosis Research Unit (TBRU) behandling förkortningsstudie på icke-kavitära patienter som uppnår tidig kulturomvandling, och den nyare behandlingen förkortar försök med fluorokinoloner som REMoxTB. Den nuvarande standarden för vård är att överbehandla alla patienter i totalt 6 månader för att undvika återfall hos en liten undergrupp av patienter med högre risk av ofullständigt förstådda skäl.

I decennier har kliniska utredare försökt etablera kulturomvandling som en prediktor för behandlingsframgång. Trots den tilltalande logiken har den verkliga korrelationen mellan kulturomvandling som en surrogat-slutpunkt varit konsekvent en besvikelse. I synnerhet i REMoxTB-studien avslöjade de intensiva mikrobiologiska data som samlats in otvetydigt att eliminering av bakterier från sputum inte korrelerade tillräckligt med återfallsrisken för att vara ett användbart surrogat för varaktig bot. En viktig undergrupp av patienter, trots att de snabbt rensade sitt sputum från tuberkulos och följde alla sina mediciner, hade fortfarande hög risk att återfalla med aktiv sjukdom efter avslutad behandling. Likaså finns det patienter som långsamt rensar sitt sputum från bakterier som ändå fortsätter för att uppnå varaktig bot. Intuitivt är detta vettigt: endast de bakterierna vid ytan av en kavitet är direkt öppna för luftvägarna för att så sputumet. Ändå är detta inte hela historien eftersom det också finns heterogena lesioner inom varje enskild patient som svarar olika på behandling med kemoterapi.

Detta protokoll bygger på de historiska försöken och flera framgångsrika små studier som tyder på att direkt övervakning av lungpatologi med (18F)-FDG PET/CT korrelerar bättre med behandlingsresultat än odlingsstatus. Vi kommer prospektivt att identifiera patienter med låg risk baserat på deras röntgenomfattning av sjukdomen vid baslinjen och ytterligare förfina denna riskpoäng genom att utvärdera graden av upplösning av lungpatologin (CT) och inflammationen (PET) efter en månad samt kontrollera ett slut -of-treatment GeneXpert test för ihållande närvaro av bakterier. Patienter som klassificeras som lågrisk kommer att randomiseras för att få en förkortad 4-månaders eller en hel 6-månaders behandlingskur. Om den lyckas kommer denna studie både att erbjuda ett välbehövligt alternativ till odlingsstatus som en surrogatmarkör på försöksnivå för resultat samt ge kritisk information för prekliniska och tidiga kliniska ansträngningar för att identifiera nya medel och kombinationer med potential att förkorta behandlingen.

Hypotes: En kombination av radiografiska egenskaper vid baslinjen, förändringshastigheten för dessa egenskaper efter en månad och markörer för kvarvarande bakteriell belastning i slutet av behandlingen kommer att identifiera patienter med tuberkulos som botas med 4 månader (16 veckor) av standardbehandling .