Utilizzo di biomarcatori per prevedere la durata del trattamento della tubercolosi

La riduzione della durata del trattamento per i pazienti con tubercolosi sensibile ai farmaci da 6 a 4 mesi è stata tentata molte volte negli studi clinici, ma finora tutti hanno fallito. Questi fallimenti rivelano la nostra comprensione incompleta dei fattori che determinano la necessità di trattamenti così estesi. Coerentemente, gli studi hanno dimostrato che l'80-85% dei pazienti viene curato con successo dopo 4 mesi di terapia, inclusa l'ampia serie di studi del British Medical Research Council (BMRC) negli anni '70 e 1980, il trattamento della Tuberculosis Research Unit (TBRU) studio sull'accorciamento in pazienti non cavitari che ottengono una conversione precoce della coltura e i più recenti studi sull'accorciamento del trattamento con fluorochinoloni come REMoxTB. L'attuale standard di cura prevede un trattamento eccessivo di tutti i pazienti per un totale di 6 mesi per evitare ricadute in un piccolo sottogruppo di pazienti a rischio più elevato per ragioni non completamente comprese.

Per decenni, i ricercatori clinici hanno tentato di stabilire la conversione della cultura come predittore del successo del trattamento. Nonostante la logica accattivante, la reale correlazione della conversione culturale come endpoint surrogato è stata costantemente deludente. Nello studio REMoxTB, in particolare, i dati microbiologici intensivi raccolti hanno rivelato inequivocabilmente che l'eliminazione dei batteri dall'espettorato non era sufficientemente correlata al rischio di recidiva per essere un utile surrogato per una cura duratura. Un importante sottogruppo di pazienti, nonostante abbia eliminato rapidamente l'espettorato dalla tubercolosi e abbia rispettato tutti i farmaci, è rimasto comunque ad alto rischio di recidiva con malattia attiva dopo l'interruzione del trattamento. Allo stesso modo ci sono pazienti che liberano lentamente il loro espettorato dai batteri che tuttavia ottengono una cura duratura. Intuitivamente questo ha senso: solo quei batteri sulla superficie di una cavità sono direttamente aperti alle vie aeree per seminare l'espettorato. Eppure questa non è la storia completa in quanto vi sono anche lesioni eterogenee all'interno di ogni singolo paziente che rispondono in modo diverso al trattamento con la chemioterapia.

Questo protocollo si basa sugli studi storici e su diversi piccoli studi di successo che suggeriscono che il monitoraggio diretto della patologia polmonare utilizzando (18F)-FDG PET/TC si correla meglio con l'esito del trattamento rispetto allo stato colturale. Identificheremo in modo prospettico i pazienti a basso rischio in base alla loro estensione radiografica della malattia al basale e perfezioneremo ulteriormente questo punteggio di rischio valutando il tasso di risoluzione della patologia polmonare (CT) e dell'infiammazione (PET) a un mese, nonché controllando una fine -of-treatment Test GeneXpert per la presenza prolungata di batteri. I pazienti classificati come a basso rischio saranno randomizzati a ricevere un ciclo di terapia ridotto di 4 mesi o completo di 6 mesi. In caso di successo, questo studio offrirà sia un'alternativa assolutamente necessaria allo stato colturale come marcatore surrogato a livello di studio per l'esito, sia fornirà informazioni critiche per gli sforzi clinici preclinici e iniziali per identificare nuovi agenti e combinazioni con il potenziale per abbreviare la terapia.

Ipotesi: una combinazione di caratteristiche radiografiche al basale, il tasso di cambiamento di queste caratteristiche a un mese e i marcatori di carica batterica residua alla fine del trattamento identificheranno i pazienti con tubercolosi che sono guariti con 4 mesi (16 settimane) di trattamento standard .