Biomarkers gebruiken om de behandelingsduur van tbc te voorspellen

Het verkorten van de duur van de behandeling van patiënten met geneesmiddelgevoelige tuberculose van 6 naar 4 maanden is vele malen geprobeerd in klinische onderzoeken, maar tot nu toe hebben ze allemaal gefaald. Deze mislukkingen onthullen ons onvolledige begrip van factoren die de behoefte aan dergelijke uitgebreide behandelingen aandrijven. Steeds hebben onderzoeken aangetoond dat 80-85% van de patiënten met succes geneest na 4 maanden therapie, inclusief de uitgebreide reeks onderzoeken van de British Medical Research Council (BMRC) in de jaren 70 en 1980, de Tuberculosis Research Unit (TBRU) behandeling verkortingsonderzoek bij niet-cavitaire patiënten die een vroege kweekconversie bereiken, en de meer recente verkortingsonderzoeken met fluorchinolonen zoals REMoxTB. De huidige zorgstandaard is om alle patiënten gedurende in totaal 6 maanden te veel te behandelen om terugval te voorkomen bij een kleine subgroep van patiënten met een hoger risico om onvolledig begrepen redenen.

Decennia lang hebben klinische onderzoekers geprobeerd kweekconversie vast te stellen als een voorspeller van het succes van de behandeling. Ondanks de aansprekende logica is de werkelijke correlatie van cultuurconversie als surrogaateindpunt altijd teleurstellend geweest. Met name in de REMoxTB-studie toonden de intensief verzamelde microbiologische gegevens ondubbelzinnig aan dat de verwijdering van bacteriën uit het sputum niet voldoende correleerde met het terugvalrisico om een ​​bruikbaar surrogaat te zijn voor duurzame genezing. Ondanks het snel verwijderen van tbc-sputum en het naleven van al hun medicijnen, bleef een belangrijke subgroep van patiënten na het stoppen van de behandeling nog steeds een hoog risico lopen om terug te vallen met actieve ziekte. Evenzo zijn er patiënten die hun sputum langzaam van bacteriën ontdoen en toch blijvend genezen. Intuïtief is dit logisch: alleen die bacteriën aan het oppervlak van een holte staan ​​direct open voor de luchtwegen om het sputum te zaaien. Toch is dit niet het volledige verhaal, want er zijn ook heterogene laesies bij elke individuele patiënt die anders reageren op behandeling met chemotherapie.

Dit protocol bouwt voort op de historische onderzoeken en verschillende succesvolle kleine onderzoeken die suggereren dat het rechtstreeks monitoren van longpathologie met behulp van (18F)-FDG PET/CT beter correleert met het behandelresultaat dan met de kweekstatus. We zullen prospectief patiënten met een laag risico identificeren op basis van hun baseline radiografische omvang van de ziekte, en deze risicoscore verder verfijnen door de snelheid van oplossen van de longpathologie (CT) en ontsteking (PET) na één maand te evalueren, evenals het controleren van een einde -of-treatment GeneXpert-test voor de aanhoudende aanwezigheid van bacteriën. Patiënten die als laag risico worden geclassificeerd, worden gerandomiseerd om een ​​verkorte behandelingskuur van 4 maanden of een volledige behandelingskuur van 6 maanden te krijgen. Indien succesvol, zal deze proef zowel een broodnodig alternatief bieden voor de kweekstatus als een surrogaatmarker op proefniveau voor uitkomst, als kritische informatie verschaffen voor preklinische en vroege klinische inspanningen om nieuwe middelen en combinaties te identificeren met het potentieel om de therapie te verkorten.

Hypothese: een combinatie van radiografische kenmerken bij baseline, de mate van verandering van deze kenmerken na één maand en markers van resterende bacteriële belasting aan het einde van de behandeling zal patiënten met tuberculose identificeren die genezen zijn met 4 maanden (16 weken) standaardbehandeling .