Bruke biomarkører for å forutsi TB-behandlingens varighet

Å forkorte behandlingsvarigheten for pasienter med legemiddelsensitiv tuberkulose fra 6 til 4 måneder har vært forsøkt mange ganger i kliniske studier, men så langt har alle mislyktes. Disse feilene avslører vår ufullstendige forståelse av faktorer som driver behovet for så omfattende behandlinger. Gjennomgående har studier vist at 80-85 % av pasientene er vellykket helbredet etter 4 måneders terapi, inkludert det omfattende settet med studier fra British Medical Research Council (BMRC) på 1970- og 1980-tallet, Tuberculosis Research Unit (TBRU) behandling forkorte studie hos ikke-kavitære pasienter som oppnår tidlig kulturkonvertering, og den nyere behandlingen forkorter forsøk med fluorokinoloner som REMoxTB. Den nåværende standarden for omsorg er å overbehandle alle pasienter i totalt 6 måneder for å unngå tilbakefall hos en liten undergruppe av pasienter med høyere risiko av ufullstendig forståtte årsaker.

I flere tiår har kliniske etterforskere forsøkt å etablere kulturkonvertering som en prediktor for behandlingssuksess. Til tross for den tiltalende logikken, har den virkelige sammenhengen mellom kulturkonvertering som et surrogatendepunkt vært konsekvent skuffende. Spesielt i REMoxTB-studien avslørte de intensive mikrobiologiske dataene som ble samlet inn entydig at fjerning av bakterier fra sputumet ikke var tilstrekkelig korrelert med tilbakefallsrisiko til å være et nyttig surrogat for varig kur. En viktig undergruppe av pasienter, til tross for at de raskt renset sputumet for tuberkulose og fulgte alle medisinene deres, hadde fortsatt høy risiko for tilbakefall med aktiv sykdom etter avsluttet behandling. På samme måte er det pasienter som sakte renser oppspytet for bakterier, som likevel fortsetter å oppnå varig kur. Intuitivt gir dette mening: bare de bakteriene på overflaten av et hulrom er direkte åpne for luftveiene for å så sputumet. Likevel er ikke dette hele historien siden det også er heterogene lesjoner i hver enkelt pasient som reagerer ulikt på behandling med kjemoterapi.

Denne protokollen bygger på de historiske forsøkene og flere vellykkede små studier som tyder på at direkte overvåking av lungepatologi ved bruk av (18F)-FDG PET/CT korrelerer bedre med behandlingsresultat enn kulturstatus. Vi vil prospektivt identifisere pasienter med lav risiko basert på deres baseline radiografiske omfang av sykdom, og ytterligere avgrense denne risikopoengsummen ved å evaluere hastigheten for oppløsning av lungepatologien (CT) og betennelsen (PET) etter en måned, samt kontrollere en slutt -of-treatment GeneXpert test for vedvarende tilstedeværelse av bakterier. Pasienter klassifisert som lavrisiko vil bli randomisert til å motta en forkortet 4-måneders eller en full 6-måneders behandlingsforløp. Hvis den lykkes, vil denne studien både tilby et sårt nødvendig alternativ til kulturstatus som en surrogatmarkør på prøvenivå for utfall, samt gi kritisk informasjon for preklinisk og tidlig klinisk innsats for å identifisere nye midler og kombinasjoner med potensial til å forkorte behandlingen.

Hypotese: En kombinasjon av radiografiske karakteristika ved baseline, endringshastigheten av disse funksjonene etter en måned, og markører for gjenværende bakteriell belastning ved slutten av behandlingen vil identifisere pasienter med tuberkulose som er helbredet med 4 måneder (16 uker) standardbehandling .