Rebastinib 联合紫杉醇或艾日布林抗微管蛋白治疗转移性乳腺癌
2022年3月23日 更新者：Jesus Anampa Mesias、Montefiore Medical Center
Rebastinib 联合紫杉醇或艾日布林抗微管蛋白治疗转移性乳腺癌患者的 Ib 期研究
本研究的目的是确定瑞巴斯替尼联合紫杉醇或艾日布林抗微管蛋白疗法治疗晚期乳腺癌患者的安全性和耐受性。
研究概览
详细说明
转移是乳腺癌死亡的主要原因，小鼠和大鼠乳腺肿瘤中的浸润性癌细胞伴随巨噬细胞向内渗部位共同迁移。
内渗发生在表达 TIE2 的巨噬细胞、表达 mena 的肿瘤细胞和内皮细胞直接接触的部位，形成称为肿瘤转移微环境 (TMEM) 的微解剖结构。
TMEM 相关巨噬细胞的存在或活动的消融可阻止 TMEM 的内渗，证明血管周围巨噬细胞在 TMEM 功能中的重要作用。
Rebastinib 是一种 TIE2 抑制剂，可阻断 TMEM 在体内和体外试验中的组装和功能。
我们假设瑞巴替尼联合抗微管蛋白疗法（艾日布林或紫杉醇）可以通过防止 TMEM 部位的内渗和防止进一步转移来改善乳腺癌的临床结果。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
28
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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New York
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Bronx、New York、美国、10461
- Montefiore Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 经组织学证实为 HER2（人表皮生长因子受体 2）阴性的乳腺腺癌；基于 ASCO（美国临床肿瘤学会）/ CAP（美国病理学家学会）指南：(a) IHC（免疫组织化学）1+ 阴性或 IHC 0 阴性；或 (b) 使用单探针 ISH（平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞）或双探针 ISH（HER2/CEP17 比率）的 ISH（原位杂交）阴性
- 转移性乳腺癌不适合潜在的治愈性手术。 患者必须患有由 RECIST 1.1 标准定义的可测量和/或不可测量的疾病
既往化疗和/或内分泌治疗。 根据患者之前接触紫杉醇和艾日布林的情况，他们将被分配到 A 组或 B 组。
- A 组：Rebastinib 加紫杉醇：对于转移性或无法治愈的局部晚期疾病，允许使用最多两种先前的非紫杉醇化疗方案（对于转移性疾病没有先前的紫杉醇、多西紫杉醇或艾日布林）。如果最后一次辅助/新辅助紫杉醇或多西他赛剂量与复发之间至少有 6 个月的间隔，则允许设置。
- B组：瑞巴替尼加艾日布林：患者之前必须接受过至少两种治疗转移性疾病的化疗方案（之前没有艾日布林，但允许使用过紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或多西紫杉醇）。 先前的治疗应该包括在辅助治疗或转移治疗中的紫杉烷类药物。
- A 组和 B 组：患有激素受体阳性疾病的患者必须患有进行性疾病和至少 2 线内分泌治疗，包括一种与批准的 CDK 4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶）抑制剂（例如，palbociclib）联合使用的内分泌治疗方案). 接受辅助内分泌治疗或完成辅助内分泌治疗后 6 个月内复发可能被认为是先前一种内分泌治疗方案的失败
- 女性，年龄 >18 岁。 由于乳腺癌是一种成人疾病，很少发生在儿童身上，因此儿童被排除在本研究之外。 此外，瑞巴替尼在儿科患者中的安全性尚未得到评估。
- ECOG（东部合作肿瘤组）表现状态 0 或 1。
注册后 2 周内定义如下的正常器官和骨髓功能（除非另有说明）：
白细胞 >3,000/µL ;中性粒细胞绝对计数 >1,500/µL；血小板 >100,000/ µL 血红蛋白 > 9 g/dL；总胆红素（在正常机构范围内） AST（天冬氨酸转氨酶）/ALT（丙氨酸转氨酶）
左心室射血分数等于或高于机构正常下限（通过登记后 12 周内的超声心动图）；葡萄糖（在正常范围内） 血清钙和磷（在正常机构范围内）；尿液或血清 B-HCG（β-人绒毛膜促性腺激素）阴性
- 没有明显的眼部疾病：没有已知的视网膜新生血管、黄斑水肿或黄斑变性病史。 没有此类病史的患者需要进行基线眼科检查作为筛查的一部分，并且在筛查检查中不得有视网膜新生血管形成、黄斑水肿或黄斑变性的证据才能符合条件。
- 无其他活动性癌症：患者必须无既往浸润性恶性肿瘤 > 2 年，但经治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、宫颈原位癌除外。 具有以下先前或同时诊断的患者符合条件：原位小叶癌、原位对侧导管癌或对侧浸润性导管和/或小叶癌。
- 有生育能力的妇女不得怀孕或哺乳。 他们还必须同意使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法），并且在进入研究之前、参与研究期间以及完成所有方案治疗后最多 30 天内不进行母乳喂养。 如果女性在参与本研究期间或在完成方案治疗后最多 30 天内怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生。
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
- 研究登记前大手术至少 30 天，完全康复。
- 根据医生的决定，允许使用双膦酸盐、RANKL 抑制剂或生长集落刺激因子 (G-CSF) 进行联合治疗。
- 扩展队列：如果满足其他资格标准，扩展队列的患者必须在筛选阶段抽取 CTC（TelomeScan），并且必须是 CTC 阳性才能有资格加入扩展队列。
排除标准：
- 与 Rebastinib 或研究中使用的其他药物（例如 Cremophor）具有相似化学或生物成分的化合物有关的过敏反应史
- 心脏病史，包括：(a) 研究开始后 6 个月内的心肌梗死，(b) QTc（校正的 QT 间期）延长或筛查心电图时 QTc >/= 450 毫秒的病史，其他风险因素的病史尖端扭转型室性心动过速（例如，心力衰竭、高钾血症和长 QT 综合征家族史。 (c) 同时使用延长 QT/QTc 间期的药物。（见 “研究参考手册”了解更多详情）(d) 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病，(e)，活动性局部缺血或任何其他不受控制的心脏疾病，例如心绞痛、临床上显着的需要治疗的心律失常。
- b 会显着增加治疗相关并发症（例如，活动性感染、不受控制的糖尿病或高血压）和/或会干扰患者遵守治疗方案的能力的精神疾病/社会情况的风险的并发疾病。
- HIV 感染患者被排除在研究之外，因为可能与 Rebastinib 和抗逆转录病毒疗法发生药代动力学相互作用。
- 排除未经治疗的脑转移患者。 有脑转移病史的患者符合资格，前提是他们曾接受过脑部放疗，在完成最后一次放疗后至少 3 个月内颅内疾病得到改善或稳定，并且没有服用皮质类固醇治疗脑转移。 既往有脑转移病史且符合其他资格标准的患者
- 在过去 2 周内接受过其他化疗方案的治疗。
- 在过去 4 周内接受过曲妥珠单抗、贝伐珠单抗或其他靶向治疗。
- 由于先前使用药物而导致的不良事件尚未恢复（即 CTCAE ≤ 1 级或基线）的患者，不包括脱发。
- > 1 级神经病变患者
- 未控制的高血压患者（定义为收缩压 > 150 和/或舒张压 > 90 mm/mg）。
- 患有吸收不良综合征或其他可能影响口服吸收的疾病的患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A1-2 组：紫杉醇加 Rebastinib。
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连续 50 mg 或 100 mg po BID。
周期持续时间：21天。
周期数：4 个周期或直到出现进展或出现不可接受的毒性。
其他名称：
紫杉醇 80 mg/m2 每周一次。
周期持续时间 = 21 天。
周期数：4 个周期或直到出现进展或出现不可接受的毒性。
其他名称：
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实验性的：B1-2 组：艾日布林加瑞巴斯替尼。
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连续 50 mg 或 100 mg po BID。
周期持续时间：21天。
周期数：4 个周期或直到出现进展或出现不可接受的毒性。
其他名称：
艾日布林 1.4 mg/m2 第 1 天和第 8 天。周期持续时间：21 天。
周期数：4 个周期或直到出现进展或出现不可接受的毒性。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D)。
大体时间：在剂量递增队列中的 1 个治疗周期（3 周）后（N=24）
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A 组：确定 Rebastinib（50 mg PO BID 或 100 mg PO BID）与每周紫杉醇（80 mg /m2 每周 x 12 ) 在转移性乳腺癌患者中连续 3 周（1 个周期）。 B 组：确定 Rebastinib（50 mg PO BID 或 100 mg PO BID）与每周艾日布林（1.4 mg /m2 第 1 天和第 8 天，每 21 天）连续 3 周（1 个周期）转移性乳腺癌患者。 |
在剂量递增队列中的 1 个治疗周期（3 周）后（N=24）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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中位无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到进展或死亡，以先发生者为准，评估长达 36 个月
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Arm A1-2 和 Arm B1-2（每组分别评估）：确定接受 Rebastinib 加紫杉醇和 Rebastinib 加艾日布林（所有 Rebastinib 剂量水平）治疗的患者的无进展生存期。
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从治疗开始到进展或死亡，以先发生者为准，评估长达 36 个月
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中位总生存期 (OS)。
大体时间：从治疗开始到因任何原因死亡，评估长达 36 个月。
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Arm A1-2 和 Arm B1-2（每组分别评估）：确定接受 Rebastinib 加紫杉醇和 Rebastinib 加艾日布林（所有 Rebastinib 剂量水平）治疗的患者的总生存期。
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从治疗开始到因任何原因死亡，评估长达 36 个月。
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临床获益率
大体时间：在研究开始后至少 24 周内达到完全反应或部分反应的患者比例。
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Arm A1-2 和 Arm B1-2（每组单独评估）：确定接受 Rebastinib 加紫杉醇和 Rebastinib 加艾日布林（所有 Rebastinib 剂量水平）治疗的患者的临床获益率。
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在研究开始后至少 24 周内达到完全反应或部分反应的患者比例。
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ANG1 和 ANG2 水平的变化
大体时间：每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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Arm A1-2 加 Arm B1-2（评估包括双臂的组合数据集）：确定 Rebastinib 和血管生成素（ANG1 和/或 ANG2）水平（TIE2 抑制的替代标记）之间的相关性
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每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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循环肿瘤细胞 (CTC) 水平的变化。
大体时间：每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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A2 组加 B2 组：通过比较在第 1 周期期间随机接受或不接受瑞巴斯替尼的患者在第 1 周期期间的 CTC，对瑞巴斯替尼联合抗微管蛋白疗法对循环肿瘤细胞 (CTC) 的影响进行探索性分析。
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每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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表达 TIE-2 的单核细胞水平的变化。
大体时间：每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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A2 组加 B2 组：对 Rebastinib 联合抗微管蛋白疗法在第 1 周期期间对表达 TIE-2 的单核细胞 (TEM) 的影响进行探索性分析。
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每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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TMEM 分数的变化。
大体时间：每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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A2 组或 B2 组：在最多 6 名转移性癌症患者的队列中，对 Rebastinib 联合抗微管蛋白疗法对 TMEM 评分和 TMEM 功能的影响进行探索性分析，这些患者的原发肿瘤就位并且同意最多 2 名患者在 Rebastinib 治疗之前和期间（即 3 周后）研究原发肿瘤的活检。
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每位患者在第 1 周期（第 3 周）之前和之后。
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Jesus D Anampa Mesias, M.D、Montefiore Medical Center
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2016年7月1日
初级完成 (实际的)
2021年12月27日
研究完成 (实际的)
2021年12月27日
研究注册日期
首次提交
2016年6月28日
首先提交符合 QC 标准的
2016年7月1日
首次发布 (估计)
2016年7月6日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年4月4日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年3月23日
最后验证
2022年3月1日
更多信息
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