Terapia antitubulina con rebastinib più paclitaxel o eribulina nel carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma della mammella istologicamente confermato che è HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) negativo; sulla base delle linee guida ASCO (società americana di oncologia clinica)/CAP (college of American Pathologists) come: (a) IHC (immunoistochimica) 1+ negativo o IHC 0 negativo; o (b) ISH (ibridazione in situ) negativo utilizzando ISH a sonda singola (numero medio di copie di HER2 < 4,0 segnali/cellula) o ISH a sonda doppia (rapporto HER2/CEP17
2. Carcinoma mammario metastatico non suscettibile di intervento chirurgico potenzialmente curativo. I pazienti devono avere una malattia misurabile e/o non misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1

3. Precedente chemioterapia e/o terapia endocrina. I pazienti verranno assegnati al braccio A o al braccio B a seconda della loro precedente esposizione a paclitaxel ed eribulina.

   • Braccio A: Rebastinib più paclitaxel: sono consentiti fino a due precedenti regimi chemioterapici non taxani per malattia localmente avanzata metastatica o incurabile (nessun precedente trattamento con paclitaxel, docetaxel o eribulina per malattia metastatica). Terapia precedente con paclitaxel o docetaxel nel trattamento neo/adiuvante l'impostazione è consentita se vi è un intervallo di almeno 6 mesi tra l'ultima dose adiuvante/neoadiuvante di paclitaxel o docetaxel e la recidiva.
   • Braccio B: Rebastinib più Eribulina: i pazienti devono aver ricevuto in precedenza almeno due regimi chemioterapici per il trattamento della malattia metastatica (nessuna precedente eribulina, ma precedente paclitaxel, nab-paclitaxel o docetaxel consentito). La terapia precedente avrebbe dovuto includere un taxano nel contesto adiuvante o metastatico.
   • Bracci A e B: i pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali devono aver avuto malattia progressiva e almeno 2 linee di terapia endocrina, incluso un regime endocrino usato in combinazione con un inibitore CDK 4/6 (chinasi ciclina-dipendente) approvato (p. es., palbociclib ). La ricaduta durante la ricezione o entro 6 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante può essere considerata fallimento di un precedente regime endocrino
4. Femmina ed età >18 anni. Poiché il carcinoma mammario è una malattia degli adulti che si verifica raramente nei bambini, i bambini sono esclusi da questo studio. Inoltre, la sicurezza di rebatinib nei pazienti pediatrici non è stata valutata.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

6. Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito entro 2 settimane dalla registrazione (salvo dove diversamente specificato):

   Leucociti >3.000/µL; Conta assoluta dei neutrofili >1.500/µL; Piastrine >100.000/ µL Emoglobina > 9 g/dL ; Bilirubina totale (entro i normali limiti istituzionali) AST (aspartato aminotransferasi)/ALT (alanina aminotransferasi)

   Frazione di eiezione ventricolare sinistra pari o superiore ai limiti inferiori normali istituzionali (mediante ecocardiogramma entro 12 settimane dalla registrazione); Glucosio (entro i limiti normali) Calcio e fosforo sierici (entro i normali limiti istituzionali); B-HCG (beta-gonadotropina corionica umana) negativa nelle urine o nel siero

7. Nessuna malattia oculare significativa: nessuna precedente storia nota di neovascolarizzazione retinica, edema maculare o degenerazione maculare. I pazienti senza tale storia sono tenuti a sottoporsi a un esame oftalmologico di base come parte dello screening e non devono presentare prove di neovascolarizzazione retinica, edema maculare o degenerazione maculare all'esame di screening per essere idonei.
8. Nessun altro cancro attivo: i pazienti devono essere liberi da malattia da precedenti tumori maligni invasivi per> 2 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo, carcinoma in situ della cervice. Sono ammissibili pazienti con le seguenti diagnosi precedenti o concomitanti: carcinoma lobulare in situ, carcinoma duttale controlaterale in situ o carcinoma duttale e/o lobulare invasivo controlaterale.
9. Le donne in età fertile non devono essere incinte o allattare. Devono inoltre accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera) e di non allattare al seno prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo il completamento di tutta la terapia del protocollo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio o fino a 30 giorni dopo il completamento del protocollo terapia, deve informare immediatamente il suo medico curante.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
11. Almeno 30 giorni dall'intervento chirurgico maggiore prima dell'arruolamento nello studio, con pieno recupero.
12. La terapia concomitante con bifosfonati, inibitori RANKL o fattore stimolante le colonie di crescita (G-CSF) è consentita su decisione del medico.
13. Coorte di espansione: i pazienti per la coorte di espansione devono avere un CTC (TelomeScan) disegnato nella fase di screening se sono soddisfatti altri criteri di ammissibilità e devono essere positivi al CTC per essere idonei all'arruolamento nella coorte di espansione.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Rebastinib o ad altri agenti utilizzati nello studio (ad es. Cremophor)
2. Anamnesi di malattia cardiaca, tra cui: (a) infarto del miocardio entro 6 mesi dall'inizio dello studio, (b) anamnesi di prolungamento dell'intervallo QTc (intervallo QT corretto) o QTc >/= 450 msec all'ECG di screening, anamnesi di ulteriori fattori di rischio per Torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, iperkaliemia e storia familiare di sindrome del QT lungo. (c) Uso concomitante di farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc (vedi "Manuale di riferimento dello studio" per ulteriori dettagli) (d) cardiopatia di classe III o IV della New York Heart Association, (e), ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca non controllata come angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa che richieda terapia.
3. bMalattie intercorrenti che aumenterebbero sostanzialmente il rischio di complicanze associate al trattamento (ad es. infezione attiva, diabete mellito non controllato o ipertensione) e/o malattie psichiatriche/situazioni sociali che interferirebbero con la capacità del paziente di conformarsi al regime di trattamento.
4. I pazienti con infezione da HIV sono esclusi dallo studio a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche con Rebastinib e la terapia antiretrovirale.
5. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali non trattate. I pazienti con una precedente storia di metastasi cerebrali sono idonei se hanno ricevuto una precedente radioterapia cerebrale, hanno una malattia intracranica migliorata o stabile per almeno 3 mesi dopo il completamento dell'ultimo ciclo di radiazioni e non stanno assumendo corticosteroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali. Pazienti con una precedente storia di metastasi cerebrali che soddisfano altri criteri di ammissibilità
6. Trattamento con altro regime chemioterapico nelle ultime 2 settimane.
7. Trattamento con trastuzumab, bevacizumab o altre terapie mirate nelle ultime 4 settimane.
8. Pazienti che non si sono ripresi (cioè, grado CTCAE ≤1 o al basale) da un evento avverso dovuto a un agente somministrato in precedenza, esclusa l'alopecia.
9. Pazienti con neuropatia di grado >1
10. Pazienti con ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mm/mg).
11. Pazienti che hanno una sindrome da malassorbimento o altra malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento orale