Rebastinib plus Antitubulin-Therapie mit Paclitaxel oder Eribulin bei metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust, das HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) negativ ist; basierend auf den Richtlinien der ASCO (American Society of Clinical Oncology)/CAP (College of American Pathologists) als: (a) IHC (Immunhistochemie) 1+ negativ oder IHC 0 negativ; oder (b) ISH (in situ-Hybridisierung) negativ unter Verwendung von Einzelsonden-ISH (durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle) oder Doppelsonden-ISH (HER2/CEP17-Verhältnis
2. Metastasierter Brustkrebs, der einer potenziell kurativen Operation nicht zugänglich ist. Die Patienten müssen eine messbare und/oder nicht messbare Erkrankung gemäß den Kriterien von RECIST 1.1 haben

3. Vorherige Chemotherapie und/oder endokrine Therapie. Die Patienten werden abhängig von ihrer vorherigen Exposition gegenüber Paclitaxel und Eribulin Arm A oder Arm B zugeordnet.

   • Arm A: Rebastinib plus Paclitaxel: Bis zu zwei vorherige Nicht-Taxan-Chemotherapieschemata für metastasierende oder unheilbare lokal fortgeschrittene Erkrankungen zulässig (kein vorheriges Paclitaxel, Docetaxel oder Eribulin für metastasierende Erkrankungen). Einstellung ist zulässig, wenn zwischen der letzten adjuvanten/neoadjuvanten Paclitaxel- oder Docetaxel-Dosis und dem erneuten Auftreten ein Intervall von mindestens 6 Monaten liegt.
   • Arm B: Rebastinib plus Eribulin: Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei Chemotherapieschemata zur Behandlung einer metastasierten Erkrankung erhalten haben (kein vorheriges Eribulin, aber vorheriges Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Docetaxel erlaubt). Die vorherige Therapie sollte ein Taxan entweder im adjuvanten oder im metastasierten Setting enthalten haben.
   • Arme A und B: Patienten mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung müssen eine progressive Erkrankung und mindestens 2 endokrine Therapielinien gehabt haben, einschließlich einer endokrinen Therapie, die in Kombination mit einem zugelassenen CDK 4/6 (Cyclin-abhängige Kinase)-Inhibitor (z. B. Palbociclib) angewendet wurde ). Ein Rückfall während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie kann als Versagen einer früheren endokrinen Therapie angesehen werden
4. Weiblich und Alter >18 Jahre. Da das Mammakarzinom eine Erkrankung von Erwachsenen ist, die selten bei Kindern auftritt, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen. Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Rebastinib bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0 oder 1.

6. Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert innerhalb von 2 Wochen nach der Registrierung (sofern nicht anders angegeben):

   Leukozyten >3.000/µL; Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µl; Thrombozyten > 100.000/µL Hämoglobin > 9 g/dL; Gesamtbilirubin (innerhalb der normalen institutionellen Grenzen) AST (Aspartat-Aminotransferase)/ALT (Alanin-Aminotransferase)

   linksventrikuläre Ejektionsfraktion an oder über der institutionellen unteren Normgrenze (durch Echokardiogramm innerhalb von 12 Wochen nach Registrierung); Glukose (innerhalb normaler Grenzen) Serumkalzium und -phosphor (innerhalb normaler institutioneller Grenzen); Negatives Urin- oder Serum-B-HCG (Beta-Humanes Choriongonadotropin)

7. Keine signifikante Augenerkrankung: Keine bekannte Vorgeschichte von Netzhautneovaskularisation, Makulaödem oder Makuladegeneration. Patienten ohne eine solche Anamnese müssen sich im Rahmen des Screenings einer augenärztlichen Grunduntersuchung unterziehen und dürfen bei der Screening-Untersuchung keine Anzeichen einer retinalen Neovaskularisation, eines Makulaödems oder einer Makuladegeneration aufweisen, um in Frage zu kommen.
8. Kein anderer aktiver Krebs: Die Patienten müssen seit > 2 Jahren krankheitsfrei von früheren invasiven Malignomen sein, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses. Patienten mit den folgenden Vor- oder gleichzeitigen Diagnosen sind geeignet: lobuläres Karzinom in situ, kontralaterales duktales Karzinom in situ oder kontralaterales invasives duktales und/oder lobuläres Karzinom.
9. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Sie müssen auch zustimmen, vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 30 Tage nach Abschluss aller Protokolltherapien eine angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) anzuwenden und nicht zu stillen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie oder bis zu 30 Tage nach Abschluss der Protokolltherapie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
10. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
11. Mindestens 30 Tage nach einer größeren Operation vor der Aufnahme in die Studie, mit vollständiger Genesung.
12. Die gleichzeitige Therapie mit Bisphosphonaten, RANKL-Inhibitoren oder dem wachstumskoloniestimulierenden Faktor (G-CSF) ist nach ärztlicher Entscheidung zulässig.
13. Erweiterungskohorte: Patienten für die Erweiterungskohorte müssen in der Screeningphase einen CTC (TelomeScan) ziehen lassen, wenn andere Eignungskriterien erfüllt sind, und sie müssen CTC-positiv sein, um für die Aufnahme in die Erweiterungskohorte in Frage zu kommen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Rebastinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe (z. B. Cremophor) zurückzuführen sind
2. Vorgeschichte von Herzerkrankungen, einschließlich: (a) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studie, (b) Vorgeschichte von QTc-Verlängerung (korrigiertes QT-Intervall) oder QTc >/= 450 ms im Screening-EKG, Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hyperkaliämie und Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. (c) Anwendung von gleichzeitigen Arzneimitteln, die das QT/QTc-Intervall verlängern (siehe „Studienreferenzhandbuch“ für weitere Details) (d) Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, (e), aktive Ischämie oder jede andere unkontrollierte Herzerkrankung wie Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Therapie erfordern.
3. bInterkurrente Erkrankungen, die das Risiko behandlungsbedingter Komplikationen erheblich erhöhen würden (z. B. aktive Infektion, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Bluthochdruck) und/oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, das Behandlungsschema einzuhalten.
4. Patienten mit einer HIV-Infektion sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Rebastinib und einer antiretroviralen Therapie von der Studie ausgeschlossen.
5. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie eine vorherige Hirnbestrahlung erhalten haben, eine verbesserte oder stabile intrakranielle Erkrankung für mindestens 3 Monate nach Abschluss der letzten Bestrahlung haben und keine Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen einnehmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hirnmetastasen, die andere Eignungskriterien erfüllen
6. Behandlung mit einem anderen Chemotherapieschema innerhalb der letzten 2 Wochen.
7. Behandlung mit Trastuzumab, Bevacizumab oder anderen zielgerichteten Therapien innerhalb der letzten 4 Wochen.
8. Patienten, die sich von einem unerwünschten Ereignis aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt haben (d. h. CTCAE-Grad ≤ 1 oder Ausgangswert), ausgenommen Alopezie.
9. Patienten mit Neuropathie Grad >1
10. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mm/mg).
11. Patienten mit einem Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Krankheit, die die orale Resorption beeinträchtigen könnte