Rebastinib Plus antitubulinterapi med paklitaxel eller eribulin vid metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i bröstet som är HER2 (human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2) negativt; baserad på ASCO (american Society of clinical oncology)/CAP (college of American Pathologists) riktlinjer som: (a) IHC (immuno-histokemi) 1+ negativ eller IHC 0 negativ; eller (b) ISH (in situ hybridisering) negativ med användning av enkel prob ISH (genomsnittligt antal HER2 kopior < 4,0 signaler/cell), eller dubbel prob ISH ( HER2/CEP17 förhållande
2. Metastaserad bröstcancer är inte mottaglig för potentiellt botande kirurgi. Patienter måste ha sjukdom som är mätbar och/eller icke-mätbar enligt definitionen av RECIST 1.1-kriterier

3. Tidigare kemoterapi och/eller endokrin behandling. Patienterna kommer att tilldelas arm A eller arm B beroende på deras tidigare exponering för paklitaxel och eribulin.

   • Arm A: Rebastinib plus paklitaxel: Upp till två tidigare icke-taxan kemoterapiregimer för metastaserande eller obotlig lokalt avancerad sjukdom tillåts (ingen tidigare paklitaxel, docetaxel eller eribulin för metastaserande sjukdom).. Tidigare behandling med paklitaxel eller docetaxel i neo/adjuvans Inställningen är tillåten om det är minst 6 månaders intervall mellan den senaste adjuvans/neoadjuvanta paklitaxel- eller docetaxeldosen och återfall.
   • Arm B: Rebastinib plus Eribulin: Patienterna måste tidigare ha fått minst två kemoterapeutiska kurer för behandling av metastaserande sjukdom (ingen tidigare eribulin, men tidigare paklitaxel, nab-paclitaxel eller docetaxel tillåts). Tidigare behandling bör ha inkluderat en taxan i antingen adjuvant eller metastaserande miljö.
   • Arm A och B: Patienter med hormonreceptorpositiv sjukdom måste ha haft progressiv sjukdom och minst 2 rader av endokrin behandling, inklusive en endokrin regim som används i kombination med en godkänd CDK 4/6 (cyklinberoende kinashämmare) (t.ex. palbociclib) ). Återfall under eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant endokrin behandling kan betraktas som misslyckande med en tidigare endokrin behandling
4. Kvinna och ålder >18 år. Eftersom bröstkarcinom är en sjukdom hos vuxna som sällan förekommer hos barn, utesluts barn från denna studie. Dessutom har säkerheten för rebastinib hos pediatriska patienter inte utvärderats.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestationsstatus 0 eller 1.

6. Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan inom 2 veckor efter registrering (om inte annat anges):

   Leukocyter >3 000/µL; Absolut neutrofilantal >1 500/µL; Trombocyter >100 000/µL Hemoglobin > 9 g/dL; Totalt bilirubin (inom normala institutionella gränser) ASAT (aspartataminotransferas)/ALAT (alaninaminotransferas)

   Vänsterkammars ejektionsfraktion vid eller över institutionella nedre normala gränser (genom ekokardiogram inom 12 veckor efter registrering); Glukos (inom normala gränser) Serumkalcium & fosfor (inom normala institutionella gränser); Negativt urin eller serum B-HCG (Beta-Humant koriongonadotropin)

7. Ingen signifikant ögonsjukdom: Ingen tidigare känd historia av retinal neovaskularisering, makulaödem eller makuladegeneration. Patienter utan sådan historia måste genomgå en oftalmologisk undersökning som en del av screeningen och får inte ha tecken på näthinneneovaskularisering, makulaödem eller makuladegeneration på screeningundersökningen för att vara berättigade.
8. Ingen annan aktiv cancer: Patienter måste vara sjukdomsfria från tidigare invasiva maligniteter i > 2 år med undantag av kurativt behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, karcinom in situ i livmoderhalsen. Patient med följande tidigare eller samtidiga diagnoser är berättigade: lobulärt karcinom in situ, kontralateralt duktalt karcinom in situ eller kontralateralt invasivt duktalt och/eller lobulärt karcinom.
9. Kvinnor i fertil ålder får inte vara gravida eller amma. De måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel) och inte amma innan studiestart, under hela studiedeltagandet och i upp till 30 dagar efter avslutad all protokollbehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie eller upp till 30 dagar efter avslutad protokollbehandling, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
10. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
11. Minst 30 dagar från större operation innan studieregistrering, med full återhämtning.
12. Samtidig behandling med bisfosfonater, RANKL-hämmare eller tillväxtkolonistimulerande faktor (G-CSF) är tillåten enligt läkarens beslut.
13. Expansionskohort: Patienter för expansionskohorten måste ha en CTC (TelomeScan) ritad i screeningsfasen om andra behörighetskriterier är uppfyllda, och måste vara CTC-positiva för att vara berättigade till inskrivning i expansionskohorten.

Exklusions kriterier:

1. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Rebastinib eller andra medel som används i studien (t.ex. Cremophor)
2. Hjärtsjukdom i anamnesen, inklusive: (a) hjärtinfarkt inom 6 månader efter studiestart, (b) historia av QTc (korrigerat QT-intervall) förlängning eller QTc >/= 450 msek vid screening EKG, historia av ytterligare riskfaktorer för Torsade de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hyperkalemi och familjehistoria med långt QT-syndrom. (c) Användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet.(se "Studiereferensmanual" för ytterligare detaljer) (d) New York Heart Association klass III eller IV hjärtsjukdom, (e), aktiv ischemi eller något annat okontrollerat hjärttillstånd såsom angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi som kräver terapi.
3. bInterkurrent sjukdom som avsevärt skulle öka risken för behandlingsrelaterade komplikationer (t.ex. aktiv infektion, okontrollerad diabetes mellitus eller hypertoni) och/eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle störa patientens förmåga att följa behandlingsregimen.
4. Patienter med HIV-infektion exkluderas från studien på grund av möjliga farmakokinetiska interaktioner med Rebastinib och antiretroviral behandling.
5. Patienter med obehandlad hjärnmetastas exkluderas. Patienter med tidigare hjärnmetastaser i anamnesen är berättigade om de tidigare har fått hjärnstrålning, har förbättrad eller stabil intrakraniell sjukdom i minst 3 månader efter avslutad sista strålbehandling och inte tar kortikosteroider för behandling av hjärnmetastaser. Patienter med en tidigare historia av hjärnmetastaser som uppfyller andra behörighetskriterier
6. Behandling med annan kemoterapiregim under de senaste 2 veckorna.
7. Behandling med trastuzumab, bevacizumab eller andra riktade terapier inom de senaste 4 veckorna.
8. Patienter som inte har återhämtat sig (dvs. CTCAE Grade ≤1 eller baseline) från en biverkning på grund av ett tidigare administrerat medel, exklusive alopeci.
9. Patienter med grad >1 neuropati
10. Patienter med okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck > 150 och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mm/mg).
11. Patienter som har ett malabsorptionssyndrom eller annan sjukdom som kan påverka oral absorption