Rebastinibe mais terapia antitubulina com paclitaxel ou eribulina em câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

1. Adenocarcinoma da mama confirmado histologicamente que é HER2 (receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) negativo; com base nas diretrizes da ASCO (sociedade americana de oncologia clínica)/ CAP (faculdade de patologistas americanos) como: (a) IHC (imuno-histoquímica) 1+ negativo ou IHC 0 negativo; ou (b) ISH (hibridização in situ) negativo usando sonda única ISH (número médio de cópias de HER2 < 4,0 sinais/célula) ou sonda dupla ISH (razão HER2/CEP17
2. Câncer de mama metastático não passível de cirurgia potencialmente curativa. Os pacientes devem ter doença mensurável e/ou não mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1

3. Quimioterapia prévia e/ou terapia endócrina. Os pacientes serão designados para o braço A ou braço B, dependendo de sua exposição prévia ao paclitaxel e eribulina.

   • Grupo A: Rebastinibe mais paclitaxel: São permitidos até dois regimes anteriores de quimioterapia sem taxano para doença metastática ou incurável localmente avançada (sem paclitaxel, docetaxel ou eribulina anteriores para doença metastática). Terapia prévia com paclitaxel ou docetaxel no tratamento neo/adjuvante O ajuste é permitido se houver pelo menos um intervalo de 6 meses entre a última dose adjuvante/neoadjuvante de paclitaxel ou docetaxel e a recorrência.
   • Braço B: Rebastinibe mais Eribulina: Os pacientes devem ter recebido anteriormente pelo menos dois regimes quimioterápicos para o tratamento de doença metastática (sem eribulina anterior, mas paclitaxel, nab-paclitaxel ou docetaxel anteriores são permitidos). A terapia anterior deveria incluir um taxano no cenário adjuvante ou metastático.
   • Grupos A e B: Pacientes com doença positiva para receptores hormonais devem ter doença progressiva e pelo menos 2 linhas de terapia endócrina, incluindo um regime endócrino usado em combinação com um inibidor aprovado de CDK 4/6 (quinase dependente de ciclina) (por exemplo, palbociclibe ). A recaída durante o recebimento ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante pode ser considerada falha de um regime endócrino anterior
4. Sexo feminino e idade > 18 anos. Como o carcinoma de mama é uma doença de adultos que raramente ocorre em crianças, as crianças são excluídas deste estudo. Além disso, a segurança de rebatinibe em pacientes pediátricos não foi avaliada.
5. Status de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1.

6. Função normal de órgão e medula conforme definido abaixo dentro de 2 semanas após o registro (exceto onde especificado de outra forma):

   Leucócitos >3.000/µL ; Contagem absoluta de neutrófilos >1.500/µL ; Plaquetas >100.000/µL Hemoglobina > 9 g/dL ; Bilirrubina total (dentro dos limites institucionais normais) AST (aspartato aminotransferase)/ALT (alanina aminotransferase)

   Fração de ejeção do ventrículo esquerdo igual ou superior aos limites inferiores normais da instituição (por ecocardiograma dentro de 12 semanas após o registro); Glicose (dentro dos limites normais) Cálcio e fósforo séricos (dentro dos limites institucionais normais); Urina ou soro B-HCG (Beta-Gonadotrofina Coriônica Humana) negativo

7. Sem doença ocular significativa: Sem história prévia conhecida de neovascularização da retina, edema macular ou degeneração macular. Os pacientes sem esse histórico devem fazer um exame oftalmológico inicial como parte da triagem e não devem apresentar evidência de neovascularização retiniana, edema macular ou degeneração macular no exame de triagem para serem elegíveis.
8. Nenhum outro câncer ativo: os pacientes devem estar livres de doenças malignas invasivas prévias por > 2 anos, com exceção do carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente, carcinoma in situ do colo do útero. Pacientes com os seguintes diagnósticos anteriores ou simultâneos são elegíveis: carcinoma lobular in situ, carcinoma ductal contralateral in situ ou carcinoma ductal invasivo e/ou lobular contralateral.
9. Mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando. Eles também devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) e não amamentar antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por até 30 dias após a conclusão de toda a terapia do protocolo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo ou até 30 dias após a conclusão da terapia do protocolo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
10. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
11. Pelo menos 30 dias da cirurgia de grande porte antes da inscrição no estudo, com recuperação total.
12. A terapia concomitante com bisfosfonatos, inibidores de RANKL ou fator estimulador de colônias de crescimento (G-CSF) é permitida de acordo com a decisão do médico.
13. Coorte de expansão: Os pacientes da coorte de expansão devem ter um CTC (TelomeScan) obtido na fase de triagem se outros critérios de elegibilidade forem atendidos e devem ser positivos para CTC para serem elegíveis para inscrição na coorte de expansão.

Critério de exclusão:

1. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao Rebatinibe ou a outros agentes usados ​​no estudo (por exemplo, Cremophor)
2. Histórico de doença cardíaca, incluindo: (a) infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do estudo, (b) histórico de prolongamento do QTc (intervalo QT corrigido) ou QTc >/= 450 ms no EKG de triagem, histórico de fatores de risco adicionais para Torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipercalemia e história familiar de síndrome do QT longo. (c) Uso de medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc. (ver "Manual de referência do estudo" para mais detalhes) (d) doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, (e), isquemia ativa ou qualquer outra condição cardíaca não controlada, como angina pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa que requer terapia.
3. bDoença intercorrente que aumentaria substancialmente o risco de complicações associadas ao tratamento (por exemplo, infecção ativa, diabetes mellitus não controlada ou hipertensão) e/ou doença psiquiátrica/situações sociais que interfeririam na capacidade do paciente de cumprir o regime de tratamento.
4. Os pacientes com infecção por HIV são excluídos do estudo devido a possíveis interações farmacocinéticas com Rebastinibe e terapia antirretroviral.
5. Pacientes com metástases cerebrais não tratadas são excluídos. Pacientes com história prévia de metástase cerebral são elegíveis se tiverem recebido radiação cerebral anterior, tiverem doença intracraniana melhorada ou estável por pelo menos 3 meses após a conclusão do último curso de radiação e não estiverem tomando corticosteroides para tratamento de metástase cerebral. Pacientes com história prévia de metástases cerebrais que atendem a outros critérios de elegibilidade
6. Tratamento com outro esquema quimioterápico nas últimas 2 semanas.
7. Tratamento com trastuzumabe, bevacizumabe ou outras terapias direcionadas nas últimas 4 semanas.
8. Pacientes que não se recuperaram (ou seja, grau CTCAE ≤1 ou basal) de um evento adverso devido a um agente administrado anteriormente, excluindo alopecia.
9. Pacientes com neuropatia de Grau > 1
10. Pacientes com hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 e/ou pressão arterial diastólica > 90 mm/mg).
11. Pacientes com síndrome de má absorção ou outra doença que possa afetar a absorção oral