Rebastinib plus antitubulinetherapie met paclitaxel of eribulin bij gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de borst dat HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) negatief is; gebaseerd op ASCO (American Society of Clinical Oncology)/CAP (College of American Pathologists) richtlijnen als: (a) IHC (immunohistochemie) 1+ negatief of IHC 0 negatief; of (b) ISH (in situ hybridisatie) negatief met behulp van single probe ISH (gemiddeld HER2 kopie aantal < 4,0 signalen/cel), of dual probe ISH (HER2/CEP17 ratio
2. Gemetastaseerde borstkanker niet vatbaar voor potentieel curatieve chirurgie. Patiënten moeten een meetbare en/of niet-meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria

3. Eerdere chemotherapie en/of endocriene therapie. Patiënten zullen worden toegewezen aan arm A of arm B, afhankelijk van hun eerdere blootstelling aan paclitaxel en eribuline.

   • Arm A: Rebastinib plus paclitaxel: maximaal twee eerdere niet-taxaan chemotherapieregimes voor gemetastaseerde of ongeneeslijke lokaal gevorderde ziekte toegestaan ​​(geen eerdere paclitaxel, docetaxel of eribuline voor gemetastaseerde ziekte).. Voorafgaande therapie met paclitaxel of docetaxel in de neo/adjuvans instelling is toegestaan ​​als er een interval van ten minste 6 maanden is tussen de laatste adjuvante/neoadjuvante dosis paclitaxel of docetaxel en het recidief.
   • Arm B: Rebastinib plus Eribulin: Patiënten moeten eerder ten minste twee chemotherapeutische regimes hebben gekregen voor de behandeling van gemetastaseerde ziekte (geen eerdere eribuline, maar eerdere paclitaxel, nab-paclitaxel of docetaxel toegestaan). Voorafgaande therapie had een taxaan moeten omvatten in de adjuvante of metastatische setting.
   • Armen A en B: Patiënten met hormoonreceptorpositieve ziekte moeten een progressieve ziekte hebben gehad en ten minste 2 lijnen van endocriene therapie hebben gehad, waaronder één endocrien regime gebruikt in combinatie met een goedgekeurde CDK 4/6 (cycline-afhankelijke kinase)-remmer (bijv. palbociclib ). Terugval tijdens het ontvangen van of binnen 6 maanden na het voltooien van adjuvante endocriene therapie kan worden beschouwd als het mislukken van een eerdere endocriene behandeling
4. Vrouw en leeftijd >18 jaar. Omdat mammacarcinoom een ​​ziekte is bij volwassenen die zelden voorkomt bij kinderen, zijn kinderen uitgesloten van deze studie. Bovendien is de veiligheid van rebastinib bij pediatrische patiënten niet geëvalueerd.
5. ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 of 1.

6. Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 2 weken na registratie (tenzij anders aangegeven):

   Leukocyten >3.000/µL; Absoluut aantal neutrofielen >1.500/µL; Bloedplaatjes >100.000/ µL Hemoglobine > 9 g/dL; Totaal bilirubine (binnen normale institutionele limieten) AST (aspartaataminotransferase)/ALT (alanineaminotransferase)

   Linkerventrikelejectiefractie op of boven de institutionele ondergrens van normaal (door echocardiogram binnen 12 weken na registratie); Glucose (binnen normale grenzen) Serumcalcium en fosfor (binnen normale institutionele grenzen); Negatieve urine of serum B-HCG (Beta-humaan choriongonadotrofine)

7. Geen significante oogaandoening: geen voorgeschiedenis van retinale neovascularisatie, macula-oedeem of maculadegeneratie. Patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis moeten een oogheelkundig onderzoek ondergaan als onderdeel van de screening en mogen geen bewijs hebben van retinale neovascularisatie, macula-oedeem of maculaire degeneratie op het screeningsonderzoek om in aanmerking te komen.
8. Geen andere actieve kanker: Patiënten moeten gedurende meer dan 2 jaar ziektevrij zijn van eerdere invasieve maligniteiten, met uitzondering van curatief behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de cervix. Patiënten met de volgende eerdere of gelijktijdige diagnoses komen in aanmerking: lobulair carcinoom in situ, contralateraal ductaal carcinoom in situ of contralateraal invasief ductaal en/of lobulair carcinoom.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Ze moeten ook overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie) en geen borstvoeding te geven voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 30 dagen na voltooiing van alle protocoltherapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt of tot 30 dagen na voltooiing van de protocoltherapie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
10. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
11. Ten minste 30 dagen na een grote operatie vóór inschrijving in de studie, met volledig herstel.
12. Gelijktijdige therapie met bisfosfonaten, RANKL-remmers of groeikoloniestimulerende factor (G-CSF) is toegestaan ​​volgens de beslissing van de arts.
13. Expansiecohort: Patiënten voor het expansiecohort moeten een CTC (TelomeScan) laten trekken in de screeningsfase als aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan, en moeten CTC-positief zijn om in aanmerking te komen voor inschrijving in het expansiecohort.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Rebastinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt (bijv. Cremophor)
2. Voorgeschiedenis van hartaandoeningen, waaronder: (a) myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van de studie, (b) voorgeschiedenis van QTc-verlenging (gecorrigeerd QT-interval) of QTc >/= 450 msec bij screening-ECG, voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de pointes (bijv. Hartfalen, hyperkaliëmie en familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. (c) Gebruik van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen "Study reference manual" voor meer details) (d) New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, (e), actieve ischemie of enige andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris, klinisch significante hartritmestoornis die therapie vereist.
3. bEen bijkomende ziekte die het risico op aan de behandeling gerelateerde complicaties aanzienlijk zou verhogen (bijv. actieve infectie, ongecontroleerde diabetes mellitus of hypertensie) en/of psychiatrische ziekte/sociale situaties die het vermogen van de patiënt om zich aan het behandelingsregime te houden, zouden belemmeren.
4. Patiënten met een HIV-infectie zijn uitgesloten van deelname aan de studie vanwege mogelijke farmacokinetische interacties met Rebastinib en antiretrovirale therapie.
5. Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen zijn uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen komen in aanmerking als ze eerder hersenbestraling hebben gekregen, een verbeterde of stabiele intracraniale ziekte hebben gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de laatste bestralingskuur en geen corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen die aan andere geschiktheidscriteria voldoen
6. Behandeling met ander chemotherapieregime in de afgelopen 2 weken.
7. Behandeling met trastuzumab, bevacizumab of andere gerichte therapieën in de afgelopen 4 weken.
8. Patiënten die niet zijn hersteld (d.w.z. CTCAE-graad ≤1 of baseline) van een bijwerking als gevolg van een eerder toegediend middel, met uitzondering van alopecia.
9. Patiënten met neuropathie graad >1
10. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 en/of diastolische bloeddruk > 90 mm/mg).
11. Patiënten met een malabsorptiesyndroom of een andere ziekte die de orale absorptie kan beïnvloeden