Rebastinib Plus antitubulinterapi med paclitaxel eller eribulin ved metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet adenokarcinom i brystet, der er HER2 (human epidermal vækstfaktor receptor 2) negativ; baseret på ASCO (american Society of clinical oncology)/CAP (college of American Pathologists) retningslinjer som: (a) IHC (immuno-histokemi) 1+ negativ eller IHC 0 negativ; eller (b) ISH (in situ hybridisering) negativ under anvendelse af enkelt probe ISH (gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler/celle) eller dobbelt probe ISH ( HER2/CEP17 forhold
2. Metastatisk brystkræft er ikke modtagelig for potentielt helbredende kirurgi. Patienter skal have sygdom, der er målbar og/eller ikke-målbar som defineret af RECIST 1.1 kriterier

3. Forudgående kemoterapi og/eller endokrin behandling. Patienterne vil blive tildelt arm A eller arm B afhængig af deres tidligere eksponering for paclitaxel og eribulin.

   • Arm A: Rebastinib plus paclitaxel: Op til to tidligere non-taxan kemoterapi regimer for metastatisk eller uhelbredelig lokalt fremskreden sygdom tilladt (ingen tidligere paclitaxel, docetaxel eller eribulin for metastatisk sygdom).. Tidligere behandling med paclitaxel eller docetaxel i neo/adjuvans indstilling er tilladt, hvis der er mindst 6 måneders interval mellem den sidste adjuverende/neoadjuverende paclitaxel- eller docetaxeldosis og tilbagefald.
   • Arm B: Rebastinib plus Eribulin: Patienter skal tidligere have modtaget mindst to kemoterapeutiske regimer til behandling af metastatisk sygdom (ingen tidligere eribulin, men tidligere paclitaxel, nab-paclitaxel eller docetaxel tilladt). Forudgående behandling skulle have inkluderet en taxan i enten adjuverende eller metastatisk indstilling.
   • Arme A og B: Patienter med hormonreceptor-positiv sygdom skal have haft progressiv sygdom og mindst 2 linjer med endokrin behandling, inklusive en endokrin kur brugt i kombination med en godkendt CDK 4/6 (cyclin-afhængig kinase) hæmmer (f.eks. palbociclib) ). Tilbagefald under modtagelse eller inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende endokrin behandling kan betragtes som svigt af en tidligere endokrin behandling
4. Kvinde og alder >18 år. Fordi brystcarcinom er en sygdom hos voksne, som sjældent forekommer hos børn, er børn udelukket fra denne undersøgelse. Derudover er sikkerheden af ​​rebastinib hos pædiatriske patienter ikke blevet evalueret.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsstatus 0 eller 1.

6. Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 2 uger efter registrering (medmindre andet er angivet):

   Leukocytter >3.000/µL; Absolut neutrofiltal >1.500/µL; Blodplader >100.000/µL hæmoglobin > 9 g/dL; Total bilirubin (inden for normale institutionelle grænser) ASAT (aspartataminotransferase)/ALAT (alaninaminotransferase)

   Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ved eller over institutionelle nedre normalgrænser (ved ekkokardiogram inden for 12 uger efter registrering); Glukose (inden for normale grænser) Serum calcium & fosfor (inden for normale institutionelle grænser); Negativ urin eller serum B-HCG (Beta-humant choriongonadotropin)

7. Ingen signifikant øjensygdom: Ingen tidligere kendt anamnese med retinal neovaskularisering, makulært ødem eller makuladegeneration. Patienter uden en sådan anamnese skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse som en del af screeningen og må ikke have tegn på retinal neovaskularisering, makulært ødem eller makuladegeneration på screeningsundersøgelsen for at være berettiget.
8. Ingen anden aktiv cancer: Patienter skal være sygdomsfri for tidligere invasive maligniteter i > 2 år med undtagelse af kurativt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen. Patient med følgende tidligere eller samtidige diagnoser er kvalificerede: lobulært karcinom in situ, kontralateralt duktalt karcinom in situ eller kontralateralt invasivt duktalt og/eller lobulært karcinom.
9. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller amme. De skal også acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention) og ikke amme før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i op til 30 dage efter fuldførelse af al protokolbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse eller op til 30 dage efter afsluttet protokolbehandling, skal hun straks informere sin behandlende læge.
10. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
11. Mindst 30 dage fra større operation før studietilmelding, med fuld restitution.
12. Samtidig behandling med bisfosfonater, RANKL-hæmmere eller vækstkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tilladt efter lægens beslutning.
13. Ekspansionskohorte: Patienter til ekspansionskohorten skal have tegnet en CTC (TelomeScan) i screeningsfasen, hvis andre berettigelseskriterier er opfyldt, og skal være CTC-positive for at være berettiget til optagelse i ekspansionskohorten.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Rebastinib eller andre midler, der blev brugt i undersøgelsen (f.eks. Cremophor)
2. Anamnese med hjertesygdom, herunder: (a) myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter studiestart, (b) anamnese med QTc (korrigeret QT-interval) forlængelse eller QTc >/= 450 msek ved screening EKG, anamnese med yderligere risikofaktorer for Torsade de pointes (f.eks. hjertesvigt, hyperkaliæmi og familiehistorie med lang QT-syndrom. (c) Brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.(se "Studiereferencemanual" for yderligere detaljer) (d) New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, (e), aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand såsom angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, der kræver behandling.
3. bIntercurrent sygdom, der væsentligt ville øge risikoen for behandlingsrelaterede komplikationer (f.eks. aktiv infektion, ukontrolleret diabetes mellitus eller hypertension) og/eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville forstyrre patientens evne til at overholde behandlingsregimet.
4. Patienter med HIV-infektion er udelukket fra undersøgelsen på grund af mulige farmakokinetiske interaktioner med Rebastinib og antiretroviral behandling.
5. Patienter med ubehandlet hjernemetastaser er udelukket. Patienter med tidligere hjernemetastaser i anamnesen er berettigede, hvis de tidligere har modtaget hjernestråling, har forbedret eller stabil intrakraniel sygdom i mindst 3 måneder efter afslutningen af ​​sidste strålebehandling og ikke tager kortikosteroider til behandling af hjernemetastaser. Patienter med en tidligere historie med hjernemetastaser, som opfylder andre berettigelseskriterier
6. Behandling med anden kemoterapi inden for de seneste 2 uger.
7. Behandling med trastuzumab, bevacizumab eller andre målrettede behandlinger inden for de seneste 4 uger.
8. Patienter, der ikke er kommet sig (dvs. CTCAE Grade ≤1 eller baseline) fra en bivirkning på grund af et tidligere administreret middel, eksklusive alopeci.
9. Patienter med grad >1 neuropati
10. Patienter med ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 og/eller diastolisk blodtryk > 90 mm/mg).
11. Patienter, der har et malabsorptionssyndrom eller anden sygdom, som kan påvirke oral absorption