Rebastinib Plus Traitement antitubuline avec paclitaxel ou éribuline dans le cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

1. Adénocarcinome du sein confirmé histologiquement et HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) négatif ; basé sur les directives de l'ASCO (société américaine d'oncologie clinique)/CAP (collège des pathologistes américains) comme : (a) IHC (immuno-histochimie) 1+ négatif ou IHC 0 négatif ; ou (b) ISH (hybridation in situ) négatif en utilisant une seule sonde ISH (nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule) ou une double sonde ISH (rapport HER2/CEP17
2. Cancer du sein métastatique ne se prêtant pas à une chirurgie potentiellement curative. Les patients doivent avoir une maladie mesurable et/ou non mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1

3. Antécédents de chimiothérapie et/ou d'hormonothérapie. Les patients seront affectés au bras A ou au bras B en fonction de leur exposition antérieure au paclitaxel et à l'éribuline.

   • Bras A : Rebastinib plus paclitaxel : jusqu'à deux schémas de chimiothérapie antérieurs sans taxane pour une maladie métastatique ou incurable localement avancée autorisés (pas de traitement antérieur par paclitaxel, docétaxel ou éribuline pour une maladie métastatique). est admissible s'il y a un intervalle d'au moins 6 mois entre la dernière dose adjuvante/néoadjuvante de paclitaxel ou de docétaxel et la récidive.
   • Bras B : Rebastinib plus éribuline : les patients doivent avoir déjà reçu au moins deux schémas chimiothérapeutiques pour le traitement de la maladie métastatique (aucun antécédent d'éribuline, mais paclitaxel, nab-paclitaxel ou docétaxel autorisés). Le traitement antérieur aurait dû inclure un taxane dans le cadre adjuvant ou métastatique.
   • Groupes A et B : les patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs doivent avoir eu une maladie évolutive et avoir suivi au moins 2 lignes d'hormonothérapie, y compris un traitement endocrinien utilisé en association avec un inhibiteur approuvé de la CDK 4/6 (kinase dépendante de la cycline) (par exemple, le palbociclib ). Une rechute pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin de l'hormonothérapie adjuvante peut être considérée comme l'échec d'un traitement endocrinien antérieur
4. Femme et âge> 18 ans. Étant donné que le carcinome du sein est une maladie des adultes qui survient rarement chez les enfants, les enfants sont exclus de cette étude. De plus, la sécurité du rebastinib chez les patients pédiatriques n'a pas été évaluée.
5. Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1.

6. Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, dans les 2 semaines suivant l'enregistrement (sauf indication contraire) :

   Leucocytes > 3 000/µL ; Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/µL ; Plaquettes > 100 000/ µL Hémoglobine > 9 g/dL ; Bilirubine totale (dans les limites institutionnelles normales) AST (aspartate aminotransférase)/ALT (alanine aminotransférase)

   Fraction d'éjection ventriculaire gauche égale ou supérieure aux limites inférieures institutionnelles de la normale (par échocardiogramme dans les 12 semaines suivant l'enregistrement) ; Glucose (dans les limites normales) Calcium et phosphore sériques (dans les limites normales de l'établissement); Urine ou sérum négatif B-HCG (gonadotrophine chorionique bêta-humaine)

7. Aucune maladie oculaire significative : aucun antécédent connu de néovascularisation rétinienne, d'œdème maculaire ou de dégénérescence maculaire. Les patients sans ces antécédents doivent subir un examen ophtalmologique de base dans le cadre du dépistage et ne doivent présenter aucun signe de néovascularisation rétinienne, d'œdème maculaire ou de dégénérescence maculaire lors de l'examen de dépistage pour être éligibles.
8. Aucun autre cancer actif : les patientes doivent être exemptes de tumeurs malignes invasives antérieures depuis plus de 2 ans, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités curativement, des carcinomes in situ du col de l'utérus. Les patients présentant les diagnostics antérieurs ou concomitants suivants sont éligibles : carcinome lobulaire in situ, carcinome canalaire controlatéral in situ ou carcinome canalaire et/ou lobulaire invasif controlatéral.
9. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Ils doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances) et de ne pas allaiter avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 30 jours après la fin de tous les protocoles thérapeutiques. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude ou jusqu'à 30 jours après la fin du protocole de traitement, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
10. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
11. Au moins 30 jours après une intervention chirurgicale majeure avant l'inscription à l'étude, avec un rétablissement complet.
12. Un traitement concomitant avec des bisphosphonates, des inhibiteurs du RANKL ou le facteur de croissance des colonies (G-CSF) est autorisé selon la décision du médecin.
13. Cohorte d'expansion : les patients de la cohorte d'expansion doivent avoir un CTC (TelomeScan) tiré lors de la phase de sélection si d'autres critères d'éligibilité sont remplis, et doivent être positifs pour le CTC afin d'être éligibles à l'inscription dans la cohorte d'expansion.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à Rebastinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude (par exemple, Cremophor)
2. Antécédents de maladie cardiaque, y compris : (a) infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le début de l'étude, (b) antécédents d'allongement de l'intervalle QTc (intervalle QT corrigé) ou QTc >/= 450 msec lors de l'ECG de dépistage, antécédents de facteurs de risque supplémentaires de Torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hyperkaliémie et antécédents familiaux de syndrome du QT long. (c) Utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc. (voir "Manuel de référence de l'étude" pour plus de détails) (d) maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, (e), ischémie active ou toute autre affection cardiaque non contrôlée telle que l'angine de poitrine, une arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement.
3. bMaladie intercurrente qui augmenterait considérablement le risque de complications associées au traitement (par exemple, infection active, diabète sucré non contrôlé ou hypertension) et/ou maladie psychiatrique/situations sociales qui interféreraient avec la capacité du patient à se conformer au schéma thérapeutique.
4. Les patients infectés par le VIH sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec le rebastinib et le traitement antirétroviral.
5. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées sont exclus. Les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont déjà reçu une radiothérapie cérébrale, ont une maladie intracrânienne améliorée ou stable pendant au moins 3 mois après la fin du dernier cycle de radiothérapie et ne prennent pas de corticostéroïdes pour le traitement des métastases cérébrales. Patients ayant des antécédents de métastases cérébrales qui répondent à d'autres critères d'éligibilité
6. Traitement avec un autre régime de chimiothérapie au cours des 2 dernières semaines.
7. Traitement par le trastuzumab, le bevacizumab ou d'autres thérapies ciblées au cours des 4 dernières semaines.
8. Patients qui ne se sont pas rétablis (c'est-à-dire, grade CTCAE ≤ 1 ou niveau initial) d'un événement indésirable dû à un agent précédemment administré, à l'exclusion de l'alopécie.
9. Patients atteints de neuropathie de grade > 1
10. Patients souffrant d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mm/mg).
11. Patients souffrant d'un syndrome de malabsorption ou d'une autre maladie pouvant affecter l'absorption orale