Tratamiento con rebastinib más antitubulina con paclitaxel o eribulina en el cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente que es HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) negativo; basado en las pautas de ASCO (sociedad estadounidense de oncología clínica)/CAP (colegio de patólogos estadounidenses) como: (a) IHC (inmunohistoquímica) 1+ negativo o IHC 0 negativo; o (b) ISH (hibridación in situ) negativa utilizando ISH de sonda única (número promedio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula) o ISH de sonda dual (proporción HER2/CEP17
2. Cáncer de mama metastásico no susceptible de cirugía potencialmente curativa. Los pacientes deben tener una enfermedad que sea medible y/o no medible según lo definido por los criterios RECIST 1.1

3. Quimioterapia previa y/o terapia endocrina. Los pacientes serán asignados al brazo A o al brazo B dependiendo de su exposición previa a paclitaxel y eribulina.

   • Grupo A: rebastinib más paclitaxel: se permiten hasta dos regímenes previos de quimioterapia sin taxanos para enfermedad localmente avanzada incurable o metastásica (sin paclitaxel, docetaxel o eribulina previos para enfermedad metastásica). la configuración es permisible si hay al menos un intervalo de 6 meses entre la última dosis de paclitaxel o docetaxel adyuvante/neoadyuvante y la recurrencia.
   • Grupo B: rebastinib más eribulina: los pacientes deben haber recibido previamente al menos dos regímenes quimioterapéuticos para el tratamiento de la enfermedad metastásica (sin eribulina previa, pero se permite paclitaxel, nab-paclitaxel o docetaxel). La terapia previa debería haber incluido un taxano en el entorno adyuvante o metastásico.
   • Brazos A y B: los pacientes con enfermedad con receptor hormonal positivo deben haber tenido enfermedad progresiva y al menos 2 líneas de terapia endocrina, incluido un régimen endocrino usado en combinación con un inhibidor aprobado de CDK 4/6 (quinasa dependiente de ciclina) (p. ej., palbociclib ). La recaída durante la recepción o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia endocrina adyuvante puede considerarse el fracaso de un régimen endocrino anterior
4. Mujer y edad > 18 años. Debido a que el carcinoma de mama es una enfermedad de adultos que rara vez ocurre en niños, los niños están excluidos de este estudio. Además, no se ha evaluado la seguridad de rebastinib en pacientes pediátricos.
5. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

6. Funcionamiento normal de los órganos y la médula como se define a continuación dentro de las 2 semanas posteriores al registro (excepto cuando se especifique lo contrario):

   Leucocitos >3000/µL; Recuento absoluto de neutrófilos >1500/µl; Plaquetas >100.000/ µL Hemoglobina > 9 g/dL ; Bilirrubina total (dentro de los límites institucionales normales) AST (aspartato aminotransferasa)/ALT (alanina aminotransferasa)

   Fracción de eyección del ventrículo izquierdo en o por encima de los límites inferiores normales institucionales (por ecocardiograma dentro de las 12 semanas posteriores al registro); Glucosa (dentro de los límites normales) Calcio y fósforo séricos (dentro de los límites institucionales normales); Negativo en orina o suero B-HCG (gonadotropina coriónica humana beta)

7. Sin enfermedad ocular significativa: sin antecedentes conocidos de neovascularización retiniana, edema macular o degeneración macular. Los pacientes sin dicho historial deben someterse a un examen oftalmológico inicial como parte de la evaluación y no deben tener evidencia de neovascularización retiniana, edema macular o degeneración macular en el examen de evaluación para ser elegibles.
8. Ningún otro cáncer activo: los pacientes deben estar libres de enfermedades malignas invasivas previas durante > 2 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel tratado de forma curativa, carcinoma in situ del cuello uterino. Son elegibles los pacientes con los siguientes diagnósticos previos o concurrentes: carcinoma lobulillar in situ, carcinoma ductal in situ contralateral o carcinoma ductal o lobulillar invasivo contralateral.
9. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando. También deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera) y no amamantar antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 30 días después de completar toda la terapia del protocolo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio o hasta 30 días después de completar la terapia del protocolo, debe informar a su médico tratante de inmediato.
10. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
11. Al menos 30 días desde la cirugía mayor antes de la inscripción en el estudio, con recuperación completa.
12. Se permite la terapia concomitante con bisfosfonatos, inhibidores de RANKL o factor estimulante de colonias de crecimiento (G-CSF) según la decisión del médico.
13. Cohorte de expansión: los pacientes de la cohorte de expansión deben tener un CTC (TelomeScan) extraído en la fase de selección si se cumplen otros criterios de elegibilidad, y deben ser CTC positivos para ser elegibles para la inscripción en la cohorte de expansión.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Rebatinib u otros agentes utilizados en el estudio (p. ej., Cremophor)
2. Antecedentes de enfermedades cardíacas, incluidos: (a) infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio, (b) antecedentes de prolongación del intervalo QTc (intervalo QT corregido) o QTc >/= 450 mseg en el ECG de detección, antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hiperpotasemia y antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado. (c) Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc. (ver "Manual de referencia del estudio" para obtener más detalles) (d) Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, (e), isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, como angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa que requiera tratamiento.
3. bEnfermedad intercurrente que aumentaría sustancialmente el riesgo de complicaciones asociadas al tratamiento (p. ej., infección activa, diabetes mellitus no controlada o hipertensión) y/o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que interferirían con la capacidad del paciente para cumplir con el régimen de tratamiento.
4. Los pacientes con infección por VIH están excluidos del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con Rebastinib y la terapia antirretroviral.
5. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebral no tratada. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebral son elegibles si han recibido radiación cerebral previa, tienen una enfermedad intracraneal mejorada o estable durante al menos 3 meses después de completar el último ciclo de radiación y no están tomando corticosteroides para el tratamiento de la metástasis cerebral. Pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales que cumplan con otros criterios de elegibilidad
6. Tratamiento con otro régimen de quimioterapia en las últimas 2 semanas.
7. Tratamiento con trastuzumab, bevacizumab u otras terapias dirigidas en las últimas 4 semanas.
8. Pacientes que no se han recuperado (es decir, Grado CTCAE ≤1 o línea de base) de un evento adverso debido a un agente administrado previamente, excluyendo la alopecia.
9. Pacientes con neuropatía Grado >1
10. Pacientes con hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 y/o presión arterial diastólica > 90 mm/mg).
11. Pacientes que tienen un síndrome de malabsorción u otra enfermedad que podría afectar la absorción oral