Antitubulinová terapie Rebastinib Plus s paklitaxelem nebo Eribulinem u metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený adenokarcinom prsu, který je HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) negativní; na základě pokynů ASCO (americká společnost klinické onkologie)/CAP (vysoká škola amerických patologů) jako: (a) IHC (imunohistochemie) 1+ negativní nebo IHC 0 negativní; nebo (b) ISH (hybridizace in situ) negativní s použitím jedné sondy ISH (průměrný počet kopií HER2 < 4,0 signály/buňku), nebo duální sondy ISH (poměr HER2/CEP17
2. Metastatický karcinom prsu není vhodný pro potenciálně kurativní operaci. Pacienti musí mít onemocnění, které je měřitelné a/nebo neměřitelné, jak je definováno v kritériích RECIST 1.1

3. Předchozí chemoterapie a/nebo endokrinní terapie. Pacienti budou zařazeni do ramene A nebo ramene B v závislosti na jejich předchozí expozici paklitaxelu a eribulinu.

   • Rameno A: Rebastinib plus paklitaxel: Jsou povoleny až dva předchozí netaxanové chemoterapeutické režimy pro metastatické nebo nevyléčitelné lokálně pokročilé onemocnění (žádný předchozí paklitaxel, docetaxel nebo eribulin pro metastatické onemocnění). Předchozí léčba paklitaxelem nebo docetaxelem v neo/adjuvans nastavení je přípustné, pokud je mezi poslední adjuvantní/neoadjuvantní dávkou paklitaxelu nebo docetaxelu a recidivou alespoň 6měsíční interval.
   • Rameno B: Rebastinib plus Eribulin: Pacienti musí již dříve dostávat alespoň dva chemoterapeutické režimy pro léčbu metastatického onemocnění (bez předchozího eribulinu, ale předchozí povolený paklitaxel, nab-paclitaxel nebo docetaxel). Předchozí terapie by měla zahrnovat taxan buď v adjuvantní léčbě, nebo v léčbě metastáz.
   • Ramena A a B: Pacienti s onemocněním pozitivním na hormonální receptory musí mít progresivní onemocnění a alespoň 2 linie endokrinní terapie, včetně jednoho endokrinního režimu používaného v kombinaci se schváleným inhibitorem CDK 4/6 (cyklin-dependentní kináza) (např. palbociclib ). Relaps během užívání nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní endokrinní terapie může být považován za selhání jednoho předchozího endokrinního režimu
4. Žena a věk >18 let. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je onemocněním dospělých, které se u dětí vyskytuje jen zřídka, děti jsou z této studie vyloučeny. Navíc bezpečnost rebastinibu u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.
5. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 nebo 1.

6. Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, do 2 týdnů od registrace (pokud není uvedeno jinak):

   Leukocyty >3000/ul; Absolutní počet neutrofilů >1500/µL; Krevní destičky >100 000/µL Hemoglobin > 9 g/dl; Celkový bilirubin (v rámci normálních institucionálních limitů) AST (aspartátaminotransferáza)/ALT (alaninaminotransferáza)

   Ejekční frakce levé komory na úrovni ústavní dolní hranice normálu nebo nad ní (podle echokardiogramu do 12 týdnů od registrace); Glukóza (v rámci normálních limitů) Sérový vápník a fosfor (v rámci normálních limitů instituce); Negativní moč nebo sérum B-HCG (Beta-lidský choriový gonadotropin)

7. Žádné významné oční onemocnění: Žádná předchozí známá anamnéza neovaskularizace sítnice, makulární edém nebo makulární degenerace. Pacienti bez takové anamnézy musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření jako součást screeningu a nesmějí mít při screeningu známky retinální neovaskularizace, makulárního edému nebo makulární degenerace, aby byli způsobilí.
8. Žádná jiná aktivní rakovina: Pacienti musí být bez předchozího invazivního maligního onemocnění po dobu > 2 let s výjimkou kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu in situ děložního čípku. Vhodný je pacient s následujícími předchozími nebo souběžnými diagnózami: lobulární karcinom in situ, kontralaterální duktální karcinom in situ nebo kontralaterální invazivní duktální a/nebo lobulární karcinom.
9. Ženy ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit. Musí také souhlasit s tím, že budou používat vhodnou antikoncepci (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce) a nebudou kojit před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu až 30 dnů po dokončení veškeré protokolární terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během účasti v této studii nebo do 30 dnů po dokončení protokolární terapie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
11. Alespoň 30 dní od velké operace před zařazením do studie, s úplným zotavením.
12. Na základě rozhodnutí lékaře je povolena souběžná léčba bisfosfonáty, inhibitory RANKL nebo faktorem stimulujícím růstové kolonie (G-CSF).
13. Expanzní kohorta: Pacienti v expanzní kohortě musí mít CTC (TelomeScan) nakreslený ve fázi screeningu, pokud jsou splněna další kritéria způsobilosti, a musí být CTC-pozitivní, aby byli způsobilí pro zařazení do expanzní kohorty.

Kritéria vyloučení:

1. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Rebastinib nebo jiná činidla použitá ve studii (např. Cremophor)
2. Srdeční onemocnění v anamnéze, včetně: (a) infarktu myokardu během 6 měsíců od začátku studie, (b) anamnézy prodloužení QTc (korigovaného QT intervalu) nebo QTc >/= 450 ms na screeningovém EKG, anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de pointes (např. srdeční selhání, hyperkalémie a rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu). (c) Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval (viz "Referenční příručka studie" pro další podrobnosti) (d) srdeční onemocnění třídy III nebo IV New York Heart Association, (e), aktivní ischemie nebo jakýkoli jiný nekontrolovaný srdeční stav, jako je angina pectoris, klinicky významná srdeční arytmie vyžadující léčbu.
3. b Interkurentní onemocnění, které by podstatně zvýšilo riziko komplikací spojených s léčbou (např. aktivní infekce, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo hypertenze) a/nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by narušovaly schopnost pacienta dodržovat léčebný režim.
4. Pacienti s infekcí HIV jsou ze studie vyloučeni z důvodu možných farmakokinetických interakcí s Rebastinibem a antiretrovirovou terapií.
5. Pacienti s neléčenými metastázami v mozku jsou vyloučeni. Pacienti s předchozí anamnézou mozkových metastáz jsou způsobilí, pokud již dříve podstoupili ozařování mozku, mají zlepšené nebo stabilní intrakraniální onemocnění po dobu alespoň 3 měsíců po dokončení posledního cyklu ozařování a neužívají kortikosteroidy k léčbě mozkových metastáz. Pacienti s předchozí anamnézou mozkových metastáz, kteří splňují další kritéria způsobilosti
6. Léčba jiným chemoterapeutickým režimem během posledních 2 týdnů.
7. Léčba trastuzumabem, bevacizumabem nebo jinými cílenými terapiemi během posledních 4 týdnů.
8. Pacienti, kteří se neuzdravili (tj. stupeň CTCAE ≤1 nebo výchozí hodnota) z nežádoucí příhody způsobené dříve podanou látkou, s výjimkou alopecie.
9. Pacienti s neuropatií stupně >1
10. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (definovanou jako systolický krevní tlak > 150 a/nebo diastolický krevní tlak > 90 mm/mg).
11. Pacienti, kteří mají malabsorpční syndrom nebo jiné onemocnění, které by mohlo ovlivnit perorální absorpci