Rebastinib Plus antitubulinterapi med paklitaksel eller eribulin ved metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet adenokarsinom i brystet som er HER2 (human epidermal vekstfaktorreseptor 2) negativ; basert på ASCO(american Society of clinical oncology)/CAP (college of American Pathologists) retningslinjer som: (a) IHC (immuno-histokjemi) 1+ negativ eller IHC 0 negativ; eller (b) ISH (in situ hybridisering) negativ ved bruk av enkel probe ISH (gjennomsnittlig HER2 kopiantall < 4,0 signaler/celle), eller dobbel probe ISH ( HER2/CEP17 ratio
2. Metastatisk brystkreft som ikke er mottakelig for potensielt kurativ kirurgi. Pasienter må ha sykdom som er målbar og/eller ikke-målbar som definert av RECIST 1.1-kriteriene

3. Tidligere kjemoterapi og/eller endokrin terapi. Pasienter vil bli tildelt arm A eller arm B avhengig av deres tidligere eksponering for paklitaksel og eribulin.

   • Arm A: Rebastinib pluss paklitaksel: Inntil to tidligere ikke-taxane kjemoterapiregimer for metastatisk eller uhelbredelig lokalt avansert sykdom tillatt (ingen tidligere paklitaksel, docetaxel eller eribulin for metastatisk sykdom).. Tidligere behandling med paklitaksel eller docetaksel i neo/adjuvans innstillingen er tillatt hvis det er minst 6 måneders intervall mellom siste adjuvans/neoadjuvans paklitaksel eller docetaxel dose og tilbakefall.
   • Arm B: Rebastinib pluss Eribulin: Pasienter må tidligere ha mottatt minst to kjemoterapeutiske regimer for behandling av metastatisk sykdom (ingen tidligere eribulin, men tidligere paklitaksel, nab-paklitaksel eller docetaksel tillatt). Tidligere behandling bør ha inkludert en taxan i enten adjuvant eller metastatisk setting.
   • Arm A og B: Pasienter med hormonreseptorpositiv sykdom må ha hatt progressiv sykdom og minst 2 linjer med endokrin terapi, inkludert ett endokrint regime brukt i kombinasjon med en godkjent CDK 4/6 (syklinavhengig kinase) hemmer (f.eks. palbociclib) ). Tilbakefall mens du får eller innen 6 måneder etter fullført adjuvant endokrin behandling kan betraktes som svikt i ett tidligere endokrin regime
4. Kvinne og alder >18 år. Fordi brystkarsinom er en sykdom hos voksne som sjelden forekommer hos barn, er barn ekskludert fra denne studien. I tillegg har ikke sikkerheten til rebastinib hos pediatriske pasienter blitt evaluert.
5. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ytelsesstatus 0 eller 1.

6. Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor innen 2 uker etter registrering (med mindre annet er spesifisert):

   Leukocytter >3000/µL; Absolutt nøytrofiltall >1500/µL; Blodplater >100 000/µL Hemoglobin > 9 g/dL; Totalt bilirubin (innenfor normale institusjonelle grenser) ASAT (aspartataminotransferase)/ALAT (alaninaminotransferase)

   Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ved eller over institusjonelle nedre normalgrenser (ved ekkokardiogram innen 12 uker etter registrering); Glukose (innenfor normale grenser) Serumkalsium og fosfor (innenfor normale institusjonelle grenser); Negativ urin eller serum B-HCG (Beta-humant koriongonadotropin)

7. Ingen signifikant øyesykdom: Ingen tidligere kjent historie med retinal neovaskularisering, makulært ødem eller makuladegenerasjon. Pasienter uten en slik anamnese må ha en basislinje oftalmologisk undersøkelse som en del av screeningen, og må ikke ha tegn på retinal neovaskularisering, makulaødem eller makula degenerasjon på screeningundersøkelsen for å være kvalifisert.
8. Ingen annen aktiv kreft: Pasienter må være sykdomsfrie for tidligere invasive maligniteter i > 2 år med unntak av kurativt behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen. Pasienter med følgende tidligere eller samtidige diagnoser er kvalifisert: lobulært karsinom in situ, kontralateralt duktalt karsinom in situ eller kontralateralt invasivt duktalt og/eller lobulært karsinom.
9. Kvinner i fertil alder må ikke være gravide eller amme. De må også godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon) og ikke amming før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i opptil 30 dager etter fullført all protokollbehandling. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien eller opptil 30 dager etter fullført protokollbehandling, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
10. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
11. Minst 30 dager fra større operasjon før studieregistrering, med full restitusjon.
12. Samtidig behandling med bisfosfonater, RANKL-hemmere eller vekstkolonistimulerende faktor (G-CSF) er tillatt i henhold til legens beslutning.
13. Ekspansjonskohort: Pasienter til ekspansjonskohorten må ha en CTC (TelomeScan) trukket i screeningfasen dersom andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt, og må være CTC-positive for å være kvalifisert for innmelding i ekspansjonskohorten.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som Rebastinib eller andre midler brukt i studien (f.eks. Cremophor)
2. Anamnese med hjertesykdom, inkludert: (a) hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiestart, (b) historie med QTc (korrigert QT-intervall) forlengelse eller QTc >/= 450 msek ved screening EKG, historie med ytterligere risikofaktorer for Torsade de pointes (f.eks. hjertesvikt, hyperkalemi og familiehistorie med lang QT-syndrom. (c) Bruk av samtidig legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet.(se "Studiereferansehåndbok" for ytterligere detaljer) (d) New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, (e), aktiv iskemi eller annen ukontrollert hjertetilstand som angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi som krever behandling.
3. bInterkurrent sykdom som vil øke risikoen for behandlingsassosierte komplikasjoner (f.eks. aktiv infeksjon, ukontrollert diabetes mellitus eller hypertensjon) og/eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil forstyrre pasientens evne til å følge behandlingsregimet.
4. Pasienter med HIV-infeksjon er ekskludert fra studien på grunn av mulige farmakokinetiske interaksjoner med Rebastinib og antiretroviral behandling.
5. Pasienter med ubehandlet hjernemetastaser er ekskludert. Pasienter med tidligere hjernemetastaser i anamnesen er kvalifisert dersom de tidligere har fått hjernestråling, har forbedret eller stabil intrakraniell sykdom i minst 3 måneder etter fullført siste strålebehandling, og ikke tar kortikosteroider for behandling av hjernemetastaser. Pasienter med en tidligere historie med hjernemetastaser som oppfyller andre kvalifikasjonskriterier
6. Behandling med annen kjemoterapi i løpet av de siste 2 ukene.
7. Behandling med trastuzumab, bevacizumab eller andre målrettede terapier innen de siste 4 ukene.
8. Pasienter som ikke har kommet seg (dvs. CTCAE Grade ≤1 eller baseline) fra en bivirkning på grunn av et tidligere administrert middel, unntatt alopecia.
9. Pasienter med grad >1 nevropati
10. Pasienter med ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mm/mg).
11. Pasienter som har et malabsorpsjonssyndrom eller annen sykdom som kan påvirke oral absorpsjon