Ребастиниб плюс антитубулиновая терапия паклитакселом или эрибулином при метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы, отрицательная по HER2 (рецептор 2 эпидермального фактора роста человека); на основе руководящих принципов ASCO (американское общество клинической онкологии)/CAP (колледж американских патологоанатомов) как: (a) IHC (иммуногистохимия) 1+ отрицательный или IHC 0 отрицательный; или (b) ISH (гибридизация in situ) отрицательный с использованием ISH с одним зондом (среднее число копий HER2 < 4,0 сигналов на клетку) или ISH с двойным зондом (соотношение HER2/CEP17).
2. Метастатический рак молочной железы не поддается потенциально излечивающей хирургии. Пациенты должны иметь заболевание, которое поддается измерению и/или не поддается измерению в соответствии с критериями RECIST 1.1.

3. Предшествующая химиотерапия и/или эндокринная терапия. Пациенты будут распределены в группу А или группу В в зависимости от предшествующего применения паклитаксела и эрибулина.

   • Группа A: Ребастиниб плюс паклитаксел: разрешено до двух предшествующих схем химиотерапии без таксана для метастатического или неизлечимого местно-распространенного заболевания (без предварительного назначения паклитаксела, доцетаксела или эрибулина для метастатического заболевания). Предварительная терапия паклитакселом или доцетакселом в нео/адъювантной терапии постановка допустима, если между последней дозой адъювантного/неоадъювантного паклитаксела или доцетаксела и рецидивом прошло не менее 6 месяцев.
   • Группа B: Ребастиниб плюс эрибулин: пациенты должны ранее пройти по крайней мере две химиотерапевтические схемы для лечения метастатического заболевания (без эрибулина, но разрешены паклитаксел, наб-паклитаксел или доцетаксел). Предшествующая терапия должна включать таксан либо в качестве адъювантной терапии, либо в качестве метастатической терапии.
   • Группы A и B: Пациенты с гормон-рецептор-позитивным заболеванием должны иметь прогрессирующее заболевание и по крайней мере 2 линии эндокринной терапии, включая одну эндокринную схему, используемую в сочетании с одобренным ингибитором CDK 4/6 (циклинзависимая киназа) (например, палбоциклибом). ). Рецидив во время получения или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии может рассматриваться как неэффективность одного предшествующего эндокринного режима.
4. Женщина и возраст >18 лет. Поскольку карцинома молочной железы является заболеванием взрослых и редко встречается у детей, дети исключены из этого исследования. Кроме того, безопасность ребастиниба у детей не оценивалась.
5. Статус ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 0 или 1.

6. Нормальное функционирование органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 2 недель после регистрации (если не указано иное):

   Лейкоциты >3000/мкл; Абсолютное количество нейтрофилов >1500/мкл; Тромбоциты >100 000/мкл Гемоглобин >9 г/дл; Общий билирубин (в пределах нормы) АСТ (аспартатаминотрансфераза)/АЛТ (аланинаминотрансфераза)

   Фракция выброса левого желудочка на уровне или выше установленного нижнего предела нормы (по эхокардиограмме в течение 12 недель после регистрации); Глюкоза (в пределах нормы) Кальций и фосфор в сыворотке (в пределах нормы); Отрицательный анализ мочи или сыворотки на B-ХГЧ (бета-хорионический гонадотропин человека)

7. Нет серьезных заболеваний глаз: в анамнезе неизвестна неоваскуляризация сетчатки, отек желтого пятна или дегенерация желтого пятна. Пациенты без такого анамнеза должны пройти базовое офтальмологическое обследование в рамках скрининга и не должны иметь признаков неоваскуляризации сетчатки, отека желтого пятна или дегенерации желтого пятна на скрининговом обследовании, чтобы иметь право на участие.
8. Отсутствие другого активного рака: пациенты должны быть свободны от предыдущих инвазивных злокачественных новообразований в течение > 2 лет, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи, карциномы in situ шейки матки. Пациенты со следующими предыдущими или одновременными диагнозами имеют право на участие: дольковая карцинома in situ, контралатеральная протоковая карцинома in situ или контралатеральная инвазивная протоковая и/или дольковая карцинома.
9. Женщины детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью. Они также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) и не кормить грудью до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и до 30 дней после завершения всей протокольной терапии. Если женщина забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании или в течение 30 дней после завершения протокольной терапии, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
10. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
11. Не менее 30 дней после серьезной операции до включения в исследование с полным выздоровлением.
12. Сопутствующая терапия бисфосфонатами, ингибиторами RANKL или фактором роста колоний (G-CSF) допускается по решению врача.
13. Расширенная когорта: пациенты из расширенной когорты должны иметь ЦОК (TelomeScan), полученный на этапе скрининга, если соблюдены другие критерии приемлемости, и должны быть ЦОК-позитивными, чтобы иметь право на зачисление в расширенную когорту.

Критерий исключения:

1. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу Ребастинибу или другим агентам, использованным в исследовании (например, Кремофор)
2. Заболевания сердца в анамнезе, в том числе: (а) инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после начала исследования, (б) удлинение интервала QTc (скорректированный интервал QT) или QTc>/= 450 мсек при скрининговой ЭКГ, наличие в анамнезе дополнительных факторов риска Torsade de pointes (например, сердечная недостаточность, гиперкалиемия и семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT). (c) Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc (см. «Справочное руководство по изучению» для получения дополнительной информации) (d) болезнь сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, (e), активная ишемия или любое другое неконтролируемое сердечное заболевание, такое как стенокардия, клинически значимая сердечная аритмия, требующая лечения.
3. b Интеркуррентное заболевание, которое значительно увеличивает риск осложнений, связанных с лечением (например, активной инфекции, неконтролируемого сахарного диабета или гипертонии) и/или психического заболевания/социальных ситуаций, которые могут помешать пациенту соблюдать режим лечения.
4. Пациенты с ВИЧ-инфекцией исключены из исследования из-за возможных фармакокинетических взаимодействий с Ребастинибом и антиретровирусной терапией.
5. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг исключаются. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе имеют право на участие, если они ранее получали облучение головного мозга, у них улучшилось или стабилизировалось внутричерепное заболевание в течение как минимум 3 месяцев после завершения последнего курса облучения и они не принимают кортикостероиды для лечения метастазов в головной мозг. Пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые соответствуют другим критериям включения.
6. Лечение другим режимом химиотерапии в течение последних 2 недель.
7. Лечение трастузумабом, бевацизумабом или другой таргетной терапией в течение последних 4 недель.
8. Пациенты, которые не выздоровели (т. е. степень CTCAE ≤1 или исходный уровень) от нежелательного явления, вызванного ранее введенным агентом, за исключением алопеции.
9. Пациенты с невропатией >1 степени
10. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (определяемой как систолическое артериальное давление > 150 и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм/мг).
11. Пациенты с синдромом мальабсорбции или другим заболеванием, которое может повлиять на пероральное всасывание.