Rebastinib Plus Terapia antytubulinowa paklitakselem lub erybuliną w raku piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi z ujemnym wynikiem HER2 (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2); na podstawie wytycznych ASCO (American Society of Clinicology)/CAP (College of American Pathologists) jako: (a) IHC (immuno-histochemia) 1+ negatywny lub IHC 0 negatywny; lub (b) ISH (hybrydyzacja in situ) ujemny przy użyciu ISH z pojedynczą sondą (średnia liczba kopii HER2 < 4,0 sygnałów/komórkę) lub ISH z podwójną sondą (stosunek HER2/CEP17
2. Rak piersi z przerzutami nie nadaje się do potencjalnie leczniczej operacji. Pacjenci muszą mieć chorobę, która jest mierzalna i/lub niemierzalna zgodnie z kryteriami RECIST 1.1

3. Wcześniejsza chemioterapia i/lub terapia hormonalna. Pacjenci zostaną przydzieleni do ramienia A lub ramienia B w zależności od ich wcześniejszej ekspozycji na paklitaksel i erybulinę.

   • Ramię A: Rebastynib plus paklitaksel: Dozwolone są do dwóch wcześniejszych schematów chemioterapii bez taksanów w przypadku choroby zaawansowanej miejscowo z przerzutami lub nieuleczalnej (bez wcześniejszego stosowania paklitakselu, docetakselu lub erybuliny w przypadku choroby z przerzutami). Wcześniejsza terapia paklitakselem lub docetakselem w leczeniu neo/adiuwantowym ustawienie jest dopuszczalne, jeśli między ostatnią dawką adiuwantową/neoadiuwantową paklitakselu lub docetakselu a nawrotem upłynęło co najmniej 6 miesięcy.
   • Ramię B: Rebastynib plus Erybulina: Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej dwa schematy chemioterapii w leczeniu choroby przerzutowej (bez wcześniejszej erybuliny, ale wcześniej dozwolone paklitaksel, nab-paklitaksel lub docetaksel). Wcześniejsza terapia powinna obejmować taksan w leczeniu adiuwantowym lub przerzutowym.
   • Ramiona A i B: Pacjenci z obecnością receptorów hormonalnych musieli mieć postępującą chorobę i co najmniej 2 linie leczenia hormonalnego, w tym jeden schemat hormonalny stosowany w skojarzeniu z zatwierdzonym inhibitorem CDK 4/6 (kinaza cyklinozależna) (np. ). Nawrót podczas przyjmowania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej można uznać za niepowodzenie jednego wcześniejszego schematu leczenia hormonalnego
4. Kobieta i wiek >18 lat. Ponieważ rak piersi jest chorobą dorosłych, która rzadko występuje u dzieci, dzieci zostały wyłączone z tego badania. Ponadto nie oceniono bezpieczeństwa stosowania rebastynibu u dzieci i młodzieży.
5. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 lub 1.

6. Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej, w ciągu 2 tygodni od rejestracji (o ile nie określono inaczej):

   leukocyty >3000/µl; Bezwzględna liczba neutrofili >1500/µL; płytki krwi >100 000/ µl Hemoglobina > 9 g/dl ; Bilirubina całkowita (w granicach normy) AspAT (aminotransferaza asparaginianowa)/ALT (aminotransferaza alaninowa)

   Frakcja wyrzutowa lewej komory na poziomie lub powyżej obowiązujących w danej placówce dolnych granic normy (na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 12 tygodni od rejestracji); Glukoza (w normalnych granicach) Wapń i fosfor w surowicy (w normalnych granicach instytucjonalnych); Ujemny wynik B-HCG w moczu lub surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa)

7. Brak istotnej choroby oczu: Brak wcześniejszej znanej historii neowaskularyzacji siatkówki, obrzęku plamki lub zwyrodnienia plamki żółtej. Pacjenci bez takiej historii muszą przejść podstawowe badanie okulistyczne w ramach badania przesiewowego i nie mogą mieć dowodów na neowaskularyzację siatkówki, obrzęk plamki lub zwyrodnienie plamki w badaniu przesiewowym, aby kwalifikować się.
8. Żaden inny aktywny rak: Pacjenci muszą być wolni od wcześniejszych inwazyjnych nowotworów złośliwych przez > 2 lata, z wyjątkiem leczonego leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry oraz raka in situ szyjki macicy. Kwalifikują się pacjenci z następującymi wcześniejszymi lub równoczesnymi diagnozami: rak zrazikowy in situ, rak przewodowy in situ drugiej strony lub inwazyjny rak przewodowy i/lub zrazikowy drugiej strony.
9. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią. Muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji) oraz na niekarmienie piersią przed rozpoczęciem badania, przez cały czas trwania badania i do 30 dni po zakończeniu całego protokołu terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie udziału w tym badaniu lub do 30 dni po zakończeniu leczenia protokołem, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego.
10. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
11. Co najmniej 30 dni od poważnej operacji przed włączeniem do badania, z pełnym wyzdrowieniem.
12. Jednoczesna terapia z bisfosfonianami, inhibitorami RANKL lub czynnikiem wzrostu kolonii (G-CSF) jest dozwolona decyzją lekarza.
13. Kohorta rozszerzona: pacjenci z kohorty rozszerzonej muszą mieć CTC (TelomeScan) pobrany w fazie przesiewowej, jeśli spełnione są inne kryteria kwalifikacyjne, i muszą być CTC-dodatnie, aby kwalifikować się do włączenia do kohorty rozszerzającej.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do rebastynibu lub innych środków stosowanych w badaniu (np. Cremophor)
2. Historia chorób serca, w tym: (a) zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania, (b) wydłużenie odstępu QTc (skorygowany odstęp QT) w wywiadzie lub QTc >/= 450 ms w badaniu przesiewowym EKG, dodatkowe czynniki ryzyka wystąpienia Torsade de pointes (np. niewydolność serca, hiperkaliemia i wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT. (c) Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc (patrz „Study reference manual” w celu uzyskania dalszych szczegółów) (d) choroba serca klasy III lub IV według New York Heart Association, (e), czynne niedokrwienie lub jakikolwiek inny niekontrolowany stan serca, taki jak dusznica bolesna, klinicznie istotna arytmia serca wymagająca leczenia.
3. bChoroba współistniejąca, która znacznie zwiększałaby ryzyko powikłań związanych z leczeniem (np. czynna infekcja, niekontrolowana cukrzyca lub nadciśnienie) i/lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby zakłócić zdolność pacjenta do przestrzegania schematu leczenia.
4. Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV są wykluczeni z badania ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne z rebastynibem i terapią przeciwretrowirusową.
5. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie kwalifikują się, jeśli otrzymali wcześniej radioterapię mózgu, mają poprawę lub stabilizację choroby wewnątrzczaszkowej przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu ostatniego kursu radioterapii i nie przyjmują kortykosteroidów w leczeniu przerzutów do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie, którzy spełniają inne kryteria kwalifikacji
6. Leczenie innym schematem chemioterapii w ciągu ostatnich 2 tygodni.
7. Leczenie trastuzumabem, bewacyzumabem lub innymi terapiami celowanymi w ciągu ostatnich 4 tygodni.
8. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli (tj. stopień CTCAE ≤1 lub stan wyjściowy) po zdarzeniu niepożądanym spowodowanym wcześniej podanym lekiem, z wyłączeniem łysienia.
9. Pacjenci z neuropatią stopnia >1
10. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (zdefiniowanym jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 i (lub) rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mm/mg).
11. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub inną chorobą, która może wpływać na wchłanianie po podaniu doustnym